Загоєння ран як рухливий фронт: Міграція клітин та фронт Fisher-KPP

Два способа, которым слой клеток закрывает пробел

Когда монослой эпителиальных клеток поврежден — в лаборатории это часто делается грубо путем царапания пластиковой посуды пипеткой, классическому методу царапания — клетки на краю зазору не ждут пассивно прибытия новых клеток. Они активно проникают внутрь, а клетки позади них делятся, и вместе эти два поведения закрывают рану как согласованный, коллективно мигрирующий лист, а не отдельными клетками, случайным образом блуждающими.

Это именно та установка, которую анализировали Рональд Фишер и, независимо от этого, Андрей Колмогоров, Иван Петровский и Николай Пискунов в 1937 году для совершенно другой проблемы — распространения выгодного гена через популяцию. Математика идентична, поэтому это называется уравнением Фишера-KPP, независимо от того, какой организм рассматривается — гены, лисы или клетки кожи.

Рівняння: дифузія плюс логістичне зростання

Нехай u(x,t) - локальна щільність клітин. Фішер-КПП стверджує, що її швидкість зміни дорівнює сумі терміну розповсюдження (випадкова міграція, моделюється як дифузія) та терміну росту (проліферація, моделюється як логістичне зростання з обмеженням за номінальну ємність):

du/dt = Dm * d2u/dx2 + k * u * (1 - u/K) ^^^^^^^^^^^^^ ^^^^^^^^^^^^^^^^^ міграція/розповсюдження логістичне розмноження Dm = коефіцієнт рухливості клітин (коефіцієнт дифузії) k = швидкість розмноження K = номінальна ємність (щільність конfluent моноклінату) Розв'язано на лінії з початковою щілиною, це рівняння стабілізується у вигляді пересувної хвилі: фронт фіксованої форми, що рухається з постійною швидкістю v = 2√(Dm·k). Це формула одного з найчистіших результатів математичної біології — швидкість загоєння залежить лише від мобільності окремих клітин та їх швидкості поділу, а не від ширини початкової рани.

du/dt = Dm * d2u/dx2   +   k * u * (1 - u/K)
        ^^^^^^^^^^^^^      ^^^^^^^^^^^^^^^^^
        migration/spread    logistic proliferation

Dm = cell motility (diffusion coefficient)
k  = proliferation rate
K  = carrying capacity (confluent monolayer density)

Що відбувається на передньому краю

Дифузійний член у рівнянні Фішера-КіП є математичним представленням фізичного процесу: клітини в самому передньому ряду рани розтягують плоскі вирости, звані ламеліподібними структурами, що зумовлені полімеризацією актину, яка штовхає мембрану клітини. Мономєри актину додаються до збільшуючихся кінців волокон безпосередньо на передньому краю, мембрана випинається вперед і утворюються нові адгезії для закріплення прогресу — цикл, який повторюється багато разів на хвилину. Клітини на кілька рядків назад від краю, навпаки, переважно діляться та пасивно переміщуються або штовхаються своїми сусідами, що точно відображає розподіл ролей, представлений двома членами рівняння.

Чому передній край не розповсюджується швидше за v

Fisher-KPP фактично визнає безперервний спектр швидкостей переміщення, рівних або більших за 2√(Dm·k), але лише мінімальна швидкість є динамічно стабільною та досягається з реалістичних початкових даних із обмеженою підтримкою — рана з гострим, кінцевим краєм, а не клітини, що відходять у нескінченність. Саме тому реальні експерименти щодо загоєння ран надійно вимірюють єдисну характеристичну швидкість закриття, а не діапазон: незалежно від точного початкового контуру розриву, система реагує на мінімальній швидкості фронту.

Frequently asked questions

Спробуйте наживо

Усе, що вище, працює прямо у вашому браузері — відкрийте Wound Healing — Cell Migration і змінюйте параметри під час роботи. Нічого не встановлюється, нічого не завантажується на сервер, уся модель живе в одній вкладці.