Закони Ньютона — Фізика руху

Чотири процеси, одне слово: ADME

Лікарський препарат не з’являється скширо у вашому кровотоці при терапевтичній концентрації миттєво після прийому. Він слідує за траєкторією, керованою чотирма процесами, традиційно об’єднаними в акронім ADME: Поглинання — переміщення з місця введення у кровотік. Ін'єкція внутрішньовенно цього кроку пропускає; таблетка пероральна має вижити в кислотному середовищі шлунка та перейти через кишкові стінки. Дистрибуція — розповсюдження з плазми в тканини, характеризується об’ємом розподілу Vd = доза / концентрація в плазмі, який може бути кількома літрами для препарату, що залишається в крові, або сотнями літрів для ліпофільного препарату, який проникає глибоко в жирову тканину. Метаболізм — переважно ензимний перетворення в печінці, головним чином за допомогою цитохромів P450, зазвичай перетворюючи препарат на більш водорозчинну, менш активну форму. Виведення — видалення з організму, переважно через нирки та, для деяких препаратів, через жовчі в кишечник.

Одне наслідування варте знати: перорально засвоєний препарат подорожує по портальній вені безпосередньо до печінки, перш ніж досягти загального кровотоку, тому препарат з високою кліренсом може втратити більшу частину своєї дози через цей ефект першої прохідності перед тим, як він буде терапевтично діяти — морфін і пропранолол мають пероральну біодоступність близько 25-30% з цієї причини, тому IV та пероральні дози одного й того самого препарату рідко однакові числа.

The one-compartment model: pure exponential decay

The simplest useful model treats the body as one well-mixed tank. After an IV bolus dose D is placed instantly into the distribution volume V_d, elimination proceeds at a rate proportional to whatever concentration remains — first-order kinetics, the same mathematics as radioactive decay.

dC/dt = −k_e · C first-order elimination

C(t) = C₀ · e^(−k_e·t) C₀ = D / V_d

k_e = CL / V_d CL = clearance, volume of plasma cleared per unit time

Plot log(C) against time and this model gives a straight line — a useful sanity check when fitting real blood-level data, and the reason clinical pharmacokinetics traditionally works on a semi-log scale.

dC/dt = −k_e · C            first-order elimination

C(t)  = C₀ · e^(−k_e·t)     C₀ = D / V_d

k_e   = CL / V_d             CL = clearance, volume of plasma cleared per unit time

Прийом перорально: два експоненціальних процеси змагаються

Прийміть одну й ту саму речовину, замість ін’єкції, і другий процес першого порядку — всмоктування з кишечника з константою k_a — тепер живить камеру, поки виведення одночасно її дренує. Концентрація зростає, поки всмоктування домінує, і лише починає падати, коли виведення переважає.

C(t) = (F·D·k_a) / (V_d·(k_a − k_e)) · (e^(−k_e·t) − e^(−k_a·t)) t_max = ln(k_a/k_e) / (k_a − k_e) пікове значення, зазвичай 0.5-2 год AUC = F·D / CL загальна експозиція = площа під кривою концентрації-часу F, біодоступність, є часткою пероральної дози, яка в цілому досягає системного кровообігу цілісною — 1.0 для внутрішньовенних за визначенням, значно менше 1.0 для більшості оральних препаратів після врахування втрат при всмоктуванні та ефекту першого проходження. AUC — загальна площа під кривою концентрації-часу — це те, що порівнюють регулятори між формаціями, оскільки вона захоплює загальне вплив препарату незалежно від того, коли відбувається пік.

C(t)   = (F·D·k_a) / (V_d·(k_a − k_e)) · (e^(−k_e·t) − e^(−k_a·t))

t_max  = ln(k_a/k_e) / (k_a − k_e)        peak concentration, typically 0.5-2 h

AUC    = F·D / CL                          total exposure = area under the curve

Real drugs often need two compartments

Many drugs, once you look closely at the data, decay biphasically: a fast initial drop as the drug distributes from plasma into peripheral tissue, followed by a much slower decline as it is actually eliminated. A two-compartment model — a central plasma compartment exchanging drug with a peripheral tissue compartment — captures this with a biexponential solution, C₁(t) = A·e^(−αt) + B·e^(−βt), where α is the fast distribution rate and β the slow terminal elimination rate.

This distinction is not academic. If you estimate half-life using only the fast initial drop, you will badly underestimate how long the drug actually persists; for drugs with a large peripheral reservoir like digoxin or amiodarone, dosing on the wrong half-life risks either toxicity from accumulation or therapeutic failure from under-dosing.

Період напіврозкладу, сталий стан та причини існування дозованих вводів

Виведення першого періоду напіврозкладу, час, протягом якого концентрація зменшується на 50%, випливає з експоненційного моделювання розпаду: t₁/₂ = ln(2)/k_e = 0.693·V_d/CL. Це варіюється надзвичайно — ібупрофен виводиться приблизно за 2 години, що потребує дозування кожні 6-8 годин; варфарин триває близько 40 годин, тому для досягнення стабільного терапевтичного діапазону потрібно кілька днів; період напіврозкладу аміодарона становить приблизно 58 днів, що означає, що він накопичується в організмі протягом місяців після початку лікування.

Повторне дозування з фіксованим інтервалом τ призводить до досягнення стабільного рівня концентрації на рівні трохи нижче за межею у спокої, і для цього потрібно приблизно п’ять періодів напіврозкладу — для аміодарона це краща частина року. Дозований ввід обходить очікування, швидко досягаючи цільової концентрації в об’ємі розподілу, а подальші невеликі дозування лише замінюють те, що виводиться за кожну інтервал:

D_L (loading dose)     = C_target · V_d / F
D_M (maintenance dose) = C_target · CL · τ / F

Коли виключення насичує: кінетика Мічаелса-Ментна

Більшість ліків залишаються комфортно нижче концентрації, при якій метантропічні ферменти досягають насиченості, тому первинна кінетика — виключення швидкості пропорційна концентрації — діє протягом терапевтичного діапазону. Лише кілька ліків, найвідомішим з яких є фенотіазин, не роблять цього. Міцаелс-Ментна константа K_m фенотіазину становить близько 5 мг/л, що в межах її власного діапазону 10–20 мг/л, тому ферментна система вже частково насичена при нормальних дозах:

dC/dt = −(V_max · C) / (K_m + C) C << K_m: dC/dt ≈ −(V_max/K_m)·C первинна, k_e = V_max/K_m C >> K_m: dC/dt ≈ −V_max нульова — постійна швидкість виключення У зоні насичення невелике збільшення дози може призвести до непропорційно великого стрибка стаціонарної концентрації, що є причиною того, чому фенотіазин потребує ретельного моніторингу терапевтичних рівнів лікарських засобів замість простого лінійного коригування доз, яке працює для первинних ліків. Такий самий логіка моніторингу застосовується до ванкомицину, дигоксину та літію — всіх препаратів з вузьким терапевтичним діапазоном, рівень яких перевіряється безпосередньо замість того, щоб виводитися з дози, і стандартною практикою є коригування доз на основі виведення в хронічній нирковій недостатності, де препарати, які виводяться нирковою фільтрацією, потребують пропорційних зменшень у міру зниження швидкості клубочкової фільтрації, і в педіатрії, де алометричне масштабування (доза приблизно пропорційна вазі^0.75) наближає те, як змінюється метаболічний вивід від новонародженого до підлітка.

dC/dt = −(V_max · C) / (K_m + C)

C << K_m:  dC/dt ≈ −(V_max/K_m)·C     first-order, k_e = V_max/K_m
C >> K_m:  dC/dt ≈ −V_max              zero-order — constant elimination rate

Часті запитання

Спробуйте наживо

Усе, що вище, працює прямо у вашому браузері — відкрийте the simulation і змінюйте параметри під час роботи. Нічого не встановлюється, нічого не завантажується на сервер, уся модель живе в одній вкладці.