Farmakokinetyka — Koncentracja Leków i Półtrwania

Cztery procesy, jedno słowo: ADME

Lek nie pojawia się od razu w kałużach krwi w terapeutycznej stężeniu, gdy go spożywasz. Podąża za nim trajektoria zdefiniowana przez cztery procesy, tradycyjnie zgrupowane pod przyrostem ADME: Wchłanianie – przemieszczanie się od miejsca podania do krwioobiegu. Iniekcja domięśniowa omija ten etap całkowicie (bioavailability 100% według definicji); tabletka doustna musi przeżyć kwaśny żołądek i przekroczyć barierę ściany jelitowej. Rozprowadzanie – rozprzestrzenianie się z krwi do tkanek, charakteryzujące się objętością dystrybucji Vd = dawka / stężenie w surowej krwi, która może wynosić kilka litrów dla leku, który pozostaje w krwioobiegu lub setki litrów dla leku lipofilnego, który głęboko przenika do tkanki tłuszczowej. Metabolizm – głównie transformacja enzymatyczna w wątrobie, głównie przez cytochromy P450, zwykle przekształcające lek w bardziej rozpuszczalną wodą i mniej aktywną formę. Wydalanie – usuwanie z organizmu, głównie przez nerki i, dla niektórych leków, przez żółć do przewodu pokarmowego.

Warto wiedzieć, że doustnie zażyty lek podróżuje bezpośrednio przez żyłę portalną do wątroby zanim dotrze do ogólnego krwioobiegu, więc lek o wysokiej eliminacji może stracić większość dawki na ten efekt pierwszego postępu zanim w ogóle zacznie działać terapeutycznie – morfina i propranolol mają ok. 25-30% dostępności doustnej z tego powodu, dlatego dawkę IV i doustną tego samego leku rzadko spotyka się przy tej samej liczbie.

Jednoobjemowy model: czysty rozpad wykładniczy

Najprostszym użytecznym modelem jest traktowanie organizmu jako jednego, dobrze wymieszanego zbiornika. Po wstrzyknięciu bolusa dawki D do objętości dystrybucji Vd, eliminacja zachodzi z szybkością proporcjonalną do stężenia, które panuje – pierwszorzędowa kinetyka, to samo matematyczne podejście co rozpad promieniotwórczy.

dC/dt = −k_e · C pierwszorzędna eliminacja C(t) = C₀ · e^(−k_e·t) C₀ = D / V_d k_e = CL / V_d CL = przepływ krwi, ilość objętości plazmy oczyszczonej na jednostkę czasu Narysuj log(C) w funkcji czasu i ten model daje linię prostą – przydatny sposób sprawdzający poprawność, gdy dopasowuje się rzeczywiste dane stężenia krwi, oraz powód, dla którego kliniczna farmakokinetyka tradycyjnie wykorzystuje skalę pół-logarytmiczną.

dC/dt = −k_e · C            first-order elimination

C(t)  = C₀ · e^(−k_e·t)     C₀ = D / V_d

k_e   = CL / V_d             CL = clearance, volume of plasma cleared per unit time

Dawkowanie doustne: dwie ekspolencje rywalizujące ze sobą

Wypłukaj ten sam lek zamiast go wstrzykiwać, a teraz drugi proces pierwszego rzędu – absorpcja z przewodu pokarmowego – o stałej współczynniku k_a – zasila kompartment, a jednocześnie eliminuje go. Koncentracja rośnie, gdy absorpcja dominuje i dopiero zaczyna spadać, kiedy eliminacja ją wyprzedzi.

C(t) = (F·D·k_a) / (V_d·(k_a − k_e)) · (e^(−k_e·t) − e^(−k_a·t)) t_max = ln(k_a/k_e) / (k_a − k_e) maksymalny czas dobowy, zazwyczaj 0.5-2 h AUC = F·D / CL całkowita ekspozycja = pole pod krzywą. F, dostępność biologiczna, to ułamek dawki doustnej, który w całości dociera do krążenia ogólnoustrojowego – 1.0 dla wstrzykiwań IV z definicji, znacznie poniżej 1.0 dla większości leków doustnych po uwzględnieniu strat absorpcyjnych i efektu pierwszego przejścia. AUC – pole pod krzywą stężenia w czasie – to, co regulatory porównują między formulacjami, ponieważ oddaje całkowitą ekspozycję na lek niezależnie od tego, kiedy występuje szczyt.

C(t)   = (F·D·k_a) / (V_d·(k_a − k_e)) · (e^(−k_e·t) − e^(−k_a·t))

t_max  = ln(k_a/k_e) / (k_a − k_e)        peak concentration, typically 0.5-2 h

AUC    = F·D / CL                          total exposure = area under the curve

Leki często wymagają dwóch kompartmentów

Wiele leków, przyjrzyżmy się dokładnie danym, ulega dwóm fazom rozkładu: szybki początkowy spadek spowodowany dystrybucją leku z krwi do tkanek obwodowych, a następnie znacznie wolniejszy spadek związany z faktycznym eliminowaniem go. Dwukomorowy model – centralny kompartment plazmy wymieniający lek z kompartymenem tkankowym obwodowym – oddaje to biexponentową rozwiązanie, C₁(t) = A·e^(−αt) + B·e^(−βt), gdzie α jest szybkością dystrybucji i β to wolna eliminacja terminalna.

To rozróżnienie nie jest tylko teoretyczne. Jeśli oszacujesz pół-podłoże, bazując wyłącznie na szybkim początkowym spadku, bardzo niedoszacujesz, jak długo lek faktycznie utrzymuje się w organizmie; u leków z dużym rezerwuarem obwodowym, takich jak digoksyna lub amiodaron, dawkowanie oparte na błędnym oszacowaniu pół-podłoża ryzykuje toksyczności spowodowanej kumulacją lub niewystarczający efekt terapeutyczny z powodu niedawkowania.

Długość okresu półowa, stan równowagi i dlaczego stosuje się dawkę inicjalną

Okres półowy eliminacji, czyli czas potrzebny do spadku stężenia o 50%, wynika bezpośrednio z modelu rozpadu wykładniczego: t₁/₂ = ln(2)/k_e = 0.693·V_d/CL. Wymienia się w nim bardzo – ibuprofen wydalany jest w około 2 godziny, co wymaga dawkowania co 6-8 godzin; warfaryna utrzymuje się przez około 40 godzin, a więc potrzeba kilku dni, aby osiągnąć stabilny zakres terapeutyczny; półowie amiodaronu wynosi około 58 dni, co oznacza, że kumuluje się w organizmie przez kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Powtarzane dawki w stałym odstępie τ prowadzą do wypracowania stężenia na stabilnym poziomie (tłuszczu bazowego), a potrzeba na to około pięciu okresów półowej długości – w przypadku amiodaronu jest to lepsza część roku. Dawka inicjalna omija ten czas oczekiwania, wypełniając objętość dystrybucji do docelowego stężenia, a mniejsze dawki podtrzymujące po prostu uzupełniają to, co usuwa się podczas każdego okresu eliminacji:

D_L (loading dose)     = C_target · V_d / F
D_M (maintenance dose) = C_target · CL · τ / F

Kiedy eliminacja osiąga saturowanie: kinetyka Michaelisa-Mentla

Większość leków pozostaje komfortowo poniżej stężenia, przy którym enzymy metabolizujące się saturują, więc zachodzi kinetyka pierwszego rzędu – szybkość eliminacji proporcjonalna do stężenia – przez cały zakres terapeutyczny. Tylko nieliczne leki, najbardziej znany jest jednak fenytoin, nie wykazują tego. Stała Michaelisa K_m dla fenytoinu wynosi około 5 mg/L, idealnie wpasowując się w jego własny zakres terapeutyczny 10-20 mg/L, co oznacza, że system enzymatyczny jest już częściowo nasycony przy normalnych dawkach:

dC/dt = −(V_max · C) / (K_m + C) C << K_m: dC/dt ≈ −(V_max/K_m)·C kinetyka pierwszego rzędu, k_e = V_max/K_m C >> K_m: dC/dt ≈ −V_max kinetyka zerowego rzędu – stała szybkość eliminacji W strefie nasycenia niewielki wzrost dawki może spowodować niezbyt duży skok w stałym stężeniu, co dokładnie wyjaśnia konieczność bliskiego monitorowania leku fenytoin i dawkowania terapeutycznego zamiast prostych, liniowych korekt dawki, które działają dla leków o kinetyce pierwszego rzędu. Ta sama logika monitoringu dotyczy vancomycyny, digoksyny i litu – wszystkich leków o wąskim zakresie terapeutycznym, których poziom krwi jest sprawdzany bezpośrednio, a nie wywnoszone z dawki. Korekta dawki oparta na parametrze wydalniczym jest również standardową praktyką w przewlekłej niewydolności nerek, gdzie leki wydalane przez nerki wymagają proporcjonalnych redukcji, gdy funkcja filtrowania glomerula ulega zmniejszeniu, oraz w pediatrii, gdzie skalowanie allometryczne (dawka w przybliżeniu proporcjonalna do w^0.75) szacuje, jak zmienia się wydalnicza eliminacja od noworodka do nastolatka.

dC/dt = −(V_max · C) / (K_m + C)

C << K_m:  dC/dt ≈ −(V_max/K_m)·C     first-order, k_e = V_max/K_m
C >> K_m:  dC/dt ≈ −V_max              zero-order — constant elimination rate

Frequently asked questions

Wypróbuj na żywo

Wszystko powyżej działa bezpośrednio w Twojej przeglądarce — otwórz the simulation i zmieniaj parametry podczas działania. Nic nie jest instalowane ani przesyłane na serwer, cały model działa w jednej karcie.