🔬 Visualiseur de repliement des protéines

À chaque étape, un mouvement aléatoire est proposé : soit un mouvement d'extrémité (une extrémité se déplace vers un site voisin du réseau), soit une rotation de pivot (un segment de la chaîne est tourné de 90 degrés autour d'un résidu pivot choisi aléatoirement). Si la conformation résultante se chevauche elle-même, elle est rejetée immédiatement. Sinon, le changement d'énergie ΔE est calculé. S'il est négatif (énergie plus basse), le mouvement est accepté inconditionnellement ; s'il est positif, il est accepté avec une probabilité e^(−ΔE/kT). Ce critère de Metropolis garantit que la chaîne échantillonne les conformations selon une distribution de Boltzmann à la température kT.

La température sans dimension kT fixe l'échelle des fluctuations thermiques. À kT élevé (approchant 5), le facteur de Boltzmann e^(−ΔE/kT) reste proche de 1 même pour de grandes augmentations d'énergie, donc la chaîne explore largement l'espace conformationnel et est rarement piégée. À kT faible (jusqu'à 0,1), seuls les mouvements abaissant l'énergie sont pratiquement acceptés, donc la chaîne descend abruptement dans le minimum local le plus proche. Le bouton Trouver l'optimum force kT = 0,1 pendant 8 000 étapes pour mener la recherche au plus profond du bassin accessible le plus bas.

Le paradoxe de Levinthal, formulé par Cyrus Levinthal en 1969, souligne qu'une protéine de N résidus a de l'ordre de 3^N conformations possibles. Pour une modeste protéine de 100 résidus, cela représente environ 10^47 états. Si la chaîne les échantillonnait à 10^6 par seconde, il faudrait bien plus longtemps que l'âge de l'univers pour trouver le repliement de plus basse énergie par force brute. Pourtant les vraies protéines se replient de manière fiable en microsecondes à millisecondes. La résolution est que le repliement n'est pas une recherche aléatoire : le paysage énergétique a une forme d'entonnoir, avec de nombreux chemins descendants guidant la chaîne vers l'état natif.

Le problème computationnel de trouver la conformation de plus basse énergie dans le modèle HP sur un réseau carré 2D a été prouvé NP-complet par Hart et Istrail en 1996. Cela signifie qu'aucun algorithme connu ne garantit l'optimum global en temps polynomial à mesure que la longueur de séquence augmente. En pratique, des heuristiques comme Monte Carlo, le recuit simulé et les algorithmes génétiques sont utilisées pour trouver de bons repliements, mais pas nécessairement optimaux. Le bouton Trouver l'optimum dans cette simulation exécute une recherche gloutonne à basse température, pas une recherche exhaustive.

La théorie du paysage énergétique, développée principalement par Wolynes, Onuchic et Dill dans les années 1990, décrit le repliement comme un mouvement sur une surface énergétique de haute dimension au-dessus de l'espace des conformations. Pour les séquences qui se replient de manière fiable, le paysage a une forme d'entonnoir : les conformations au bord de l'entonnoir sont de haute énergie et désordonnées ; les conformations près du fond sont de basse énergie et compactes. L'entonnoir fournit un biais thermodynamique qui dirige constamment la chaîne vers le bas, expliquant pourquoi le repliement est rapide et reproductible malgré le nombre énorme d'états possibles.

Le modèle est délibérément simplifié. Les vraies protéines utilisent 20 types d'acides aminés, pas 2. Elles se replient en trois dimensions plutôt que sur un réseau plat. Des interactions importantes comme les liaisons hydrogène, la rigidité du squelette, la géométrie des chaînes latérales, l'électrostatique et la solvatation sont toutes absentes. Le modèle HP ne peut pas non plus distinguer différents résidus hydrophobes entre eux. Néanmoins, il capture la physique essentielle de l'effondrement hydrophobe et du paysage en entonnoir, ce qui en fait un outil conceptuel précieux même s'il ne peut pas être utilisé pour des prédictions quantitatives sur de vraies protéines.

N marque l'extrémité N-terminale, l'extrémité de la chaîne polypeptidique qui commence par un groupe amine (-NH2), et C marque l'extrémité C-terminale, l'extrémité portant un groupe carboxyle (-COOH). Dans les vraies protéines, la séquence d'acides aminés est toujours lue de N vers C, qui est aussi la direction de la biosynthèse sur le ribosome. Dans le modèle HP, les étiquettes marquent simplement les deux extrémités de la marche aléatoire auto-évitante afin que vous puissiez suivre l'orientation de la chaîne à mesure que la conformation évolue pendant le repliement.