HP (гідрофобно-полярна) модель позначає кожен залишок як H (гідрофобний, темний) або P (полярний, світлий) на 2D квадратній гратці. Енергія E дорівнює мінус кількості небондованих H-H контактів. Система мінімізує енергію, формуючи гідрофобне ядро — це та сама рушійна сила, що керує справжнім фолдингом білків.
На кожному кроці пропонується випадкове кінцеве переміщення або поворот навколо опорної точки. Критерій Метрополіса приймає невигідні ходи з імовірністю e^(−ΔE/kT), балансуючи між дослідженням простору конформацій за високої температури та оптимізацією за низької. Цей стохастичний пошук долає нерівний енергетичний ландшафт, прямуючи до компактних конформацій.
Білок зі 100 залишків має ~3^98 можливих конформацій. Випадкове сканування зайняло б більше часу, ніж вік Всесвіту. Проте білки складаються за мілісекунди, оскільки енергетичний ландшафт має лійчасту форму, яка спрямовує ланцюг до нативного стану, а не змушує його випадково блукати. Графік енергії робить цю лійку наочною.
Ця симуляція моделює складання ланцюга амінокислот на двовимірній квадратній гратці за допомогою HP (гідрофобно-полярної) моделі — одного з основоположних підходів обчислювальної біології. Кожен залишок класифікується як гідрофобний (H, темна кулька) або полярний (P, світла кулька), а енергія будь-якої конформації визначається як від'ємна кількість небондованих H-H контактів. Складання керується алгоритмом Монте-Карло з критерієм прийняття Метрополіса, який імітує теплові флуктуації та дає ланцюгу вибиратися з неглибоких енергетичних пасток, водночас дрейфуючи до низькоенергетичних компактних структур із гідрофобним ядром, схованим від водного середовища.
Симуляція відображає білковий остов як самоуникний шлях на гратці, де пунктирними фіолетовими лініями позначені вигідні H-H контакти, що стабілізують складену структуру. Графік зміни енергії праворуч у реальному часі показує, як енергія конформації змінюється за кроками Монте-Карло, розкриваючи лійчастий ландшафт, описаний теорією енергетичного ландшафту фолдингу білків. Елементи керування дозволяють обирати між 8-мером, 16-мером і 24-мером, регулювати безрозмірну температуру kT, запускати безперервне сканування методом Монте-Карло або запускати інтенсивний низькотемпературний пошук для наближення до оптимального складення.
Що таке HP-модель фолдингу білків?
HP (гідрофобно-полярна) модель — це грубозерниста решіткова модель, запропонована Лау та Діллом у 1989 році. Вона зводить кожну амінокислоту до одного з двох типів — гідрофобного (H) або полярного (P), розміщує їх на квадратній гратці як самоуникний ланцюг та визначає енергію як від'ємну кількість небондованих H-H контактів. Попри очевидне спрощення, модель правильно передбачає кластеризацію гідрофобних залишків у схований кор — ту саму рушійну силу, що керує справжнім фолдингом білків.
Чому білки взагалі складаються?
Білки складаються, оскільки занурення гідрофобних залишків далі від води термодинамічно вигідне. Молекули води утворюють впорядковані водневозв'язкові клітки навколо відкритих неполярних груп, що коштує ентропії. Ховання таких груп у компактне ядро звільняє молекули води до безладнішого стану, знижуючи вільну енергію системи. Гідрофобний ефект є домінуючою фізичною силою, що керує складанням, доповненою водневими зв'язками, електростатикою та силами Ван-дер-Ваальса.
Що означає енергія E = мінус кількість H-H контактів?
Кожна пара гідрофобних залишків, що є сусідами на гратці, але не сусідні в послідовності, вносить мінус один до загальної енергії. Чим більш від'ємна енергія, тим стабільніша конформація. Симуляція прагне мінімізувати цю енергію, що відповідає максимізації кількості H-H контактів і розміру гідрофобного ядра. Живий графік енергії дає змогу в реальному часі спостерігати за прогресом пошуку.
На кожному кроці пропонується випадковий хід: або кінцеве переміщення (один кінець ланцюга переходить на сусідній вузол гратки), або поворот навколо опорної точки (частина ланцюга обертається на 90 градусів відносно випадково обраного залишку). Якщо конформація, що виникає, самоперетинається, вона одразу відхиляється. Інакше обчислюється зміна енергії ΔE. Хід приймається безумовно, якщо ΔE від'ємна, або з імовірністю e^(−ΔE/kT), якщо ΔE додатна. Цей критерій Метрополіса забезпечує вибірку конформацій відповідно до розподілу Больцмана за температури kT.
Безрозмірна температура kT встановлює масштаб теплових флуктуацій. За великого kT (до 5) фактор Больцмана e^(−ΔE/kT) залишається близьким до одиниці навіть для великих підвищень енергії, тому ланцюг широко досліджує простір конформацій. За малого kT (до 0.1) практично приймаються лише ходи, що знижують енергію, тому ланцюг круто спускається в найближчий локальний мінімум. Кнопка «Знайти Оптимум» примусово встановлює kT = 0.1 на 8000 кроків для глибокого жадібного пошуку.
Парадокс Левінталя, сформульований Сайрусом Левінталем у 1969 році, вказує: білок з N залишків має порядку 3^N можливих конформацій. Для скромних 100 залишків це близько 10^47 станів. При виборці 10^6 станів на секунду пошук глобального мінімуму зайняв би значно більше часу, ніж вік Всесвіту. Проте реальні білки надійно складаються за мікросекунди або мілісекунди, бо складання — не випадковий пошук: енергетичний ландшафт має лійчасту форму з безліччю низхідних шляхів до нативного стану.
Задача пошуку конформації з мінімальною енергією в HP-моделі на 2D квадратній гратці доведена NP-повною (Гарт та Іструл, 1996). Відомого алгоритму, що гарантував би глобальний оптимум за поліноміальний час при зростанні довжини послідовності, не існує. На практиці використовуються евристики: метод Монте-Карло, імітація відпалу, генетичні алгоритми. Кнопка «Знайти Оптимум» запускає жадібний низькотемпературний пошук, а не вичерпний перебір.
Теорія енергетичного ландшафту, розроблена переважно Воляйнсом, Онучичем та Діллом у 1990-х роках, описує складання як рух по багатовимірній поверхні над простором конформацій. Для послідовностей, що надійно складаються, ця поверхня має лійчасту форму: конформації на краю лійки мають високу енергію та безладні, а конформації поблизу дна — низькоенергетичні та компактні. Лійка забезпечує термодинамічне зміщення, яке постійно спрямовує ланцюг до нативного стану, пояснюючи швидкість і відтворюваність фолдингу.
Модель навмисно спрощена. Справжні білки використовують 20 типів амінокислот, а не 2; складаються у трьох вимірах, а не на плоскій гратці; відчувають водневі зв'язки, жорсткість основного ланцюга, геометрію бічних ланцюгів, електростатику та сольватацію, які HP-модель ігнорує. Вона також не розрізняє різні гідрофобні залишки. Попри це, модель вловлює ключову фізику гідрофобного колапсу та лійчастого ландшафту, залишаючись цінним концептуальним інструментом.
N позначає N-кінець (кінець поліпептиду з вільною аміногрупою −NH₂), а C позначає C-кінець (з вільною карбоксильною групою −COOH). У реальних білках послідовність амінокислот завжди читається від N до C, і саме в цьому напрямку відбувається синтез на рибосомі. У симуляції мітки допомагають відстежувати орієнтацію ланцюга та спостерігати, як N- і C-кінці переміщуються в просторі в ході кроків Монте-Карло.