Фармакокінетика

💊 Абсорбція лікарських засобів

Абсорбція — перший етап фармакокінетичного профілю, що визначає проникнення лікарського засобу у системний кровотік. При пероральному прийомі препарат проходить через шлунково-кишковий тракт, де на швидкість та повноту всмоктування впливають pH середовища (шлунковий сік pH 1.5-3.5, тонка кишка pH 5-7), площа поверхні (тонка кишка має ~200 м²), моторика ШКТ, наявність їжі, ефлюксні транспортери (P-гликопротеїн) та ефект першого проходження через печінку. Біодоступність (F) — це частка введеної дози, що досягає системного кровотоку в незміненій формі. Для внутрішньовенного введення F=100%, перорально — варіює від <1% (нітрогліцерин) до >90% (метформін). Правило Ліпінського (Rule of Five) передбачає хорошу пероральну абсорбцію для молекул з MW<500, LogP<5, HBD<5, HBA<10.

💊 Розподіл та зв'язування з білками

Після потрапляння у кровотік лікарський засіб розподіляється по тканинах організму. Об'єм розподілу (Vd) — уявний об'єм, необхідний для рівномірного розповсюдження препарату з концентрацією, рівною плазмовій. Низький Vd (<10 л) вказує на утримання в плазмі (варфарин, Vd=8 л). Високий Vd (>100 л) означає накопичення в тканинах (хлорохін, Vd=13000 л). Зв'язування з білками плазми (альбумін, α1-кислий глікопротеїн) впливає на вільну (активну) фракцію препарату. Тільки вільний препарат проходить через клітинні мембрани, взаємодіє з рецепторами та піддається метаболізму та екскреції.

💊 Метаболізм через систему CYP450

Печінковий метаболізм — основний шлях біотрансформації лікарських засобів, що здійснюється у дві фази. Фаза I (функціоналізація) включає реакції окислення, відновлення та гідролізу, каталізовані системою мікросомальних ферментів цитохрому P450 (CYP450). Основні ізоферменти: CYP3A4 (метаболізує ~50% усіх препаратів), CYP2D6 (~25%), CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2. Фаза II (кон'югація) включає глюкуронізацію (UGT), сульфатацію (SULT), ацетилювання (NAT), метилювання та кон'югацію з глутатіоном (GST). Міжлікарські взаємодії часто пов'язані з індукцією (рифампіцин, карбамазепін прискорюють CYP3A4) або інгібуванням (кетоконазол, грейпфрутовий сік блокують CYP3A4) ферментів CYP450.

💊 Елімінація та період напівжиття

Елімінація лікарських засобів відбувається переважно через нирки (клубочкова фільтрація для вільної фракції, канальцева секреція через OAT/OCT транспортери, канальцева реабсорбція для ліпофільних сполук) та через печінку (біліарна екскреція). Кліренс (Cl) — об'єм плазми, повністю очищений від препарату за одиницю часу. Період напівжиття (t½) — час, за який концентрація зменшується наполовину: t½ = 0.693 × Vd / Cl. Для досягнення рівноважного стану (steady-state) потрібно ~4-5 t½ при регулярному прийомі. Це визначає інтервал дозування: препарати з коротким t½ (аспірин, 15-20 хв) потребують частого прийому або пролонгованих форм, з довгим t½ (аміодарон, 40-55 днів) — рідшого.

💊 Фармакокінетичне моделювання

Математичне моделювання фармакокінетики дозволяє передбачити поведінку препарату в організмі. Однокамерна модель описує тіло як єдиний компартмент з миттєвим розподілом. Двокамерна модель включає центральний (плазма, добре перфузовані органи) та периферійний (м'язи, жирова тканина) компартменти. Некомпартментний аналіз (NCA) використовує площу під кривою концентрація-час (AUC) для оцінки експозиції. Популяційна фармакокінетика (PopPK) аналізує джерела міжіндивідуальної варіабельності (вага, вік, функція нирок, генотип CYP450). PBPK-моделювання (physiologically-based) використовує анатомічні та фізіологічні параметри для передбачення тканинних концентрацій.

💊 Терапевтичний лікарський моніторинг

Therapeutic Drug Monitoring (TDM) — вимірювання концентрації лікарського засобу в крові для індивідуалізації дозування. TDM критично важливий для препаратів з вузьким терапевтичним діапазоном: аміноглікозиди (нефро- та ототоксичність), ванкоміцин (нефротоксичність), літій (нейротоксичність), дигоксин (аритмогенність), протиепілептичні (фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота), імуносупресори (циклоспорин, такролімус, сиролімус). Вимірюють мінімальну (trough, перед наступною дозою) та максимальну (peak, через 30-60 хв після введення) концентрації. Результати інтерпретують з урахуванням зв'язування з білками, функції нирок/печінки та міжлікарських взаємодій.

📌 Ключові висновки

Фармакокінетика є важливою галуззю сучасної науки з широкими практичними застосуваннями. Розуміння основних принципів та сучасних досягнень у цій сфері є критичним для подальшого наукового прогресу та технологічного розвитку суспільства.

Спробуйте наживо

Усе, що вище, працює прямо у вашому браузері — відкрийте Cardiac Action Potential і змінюйте параметри під час роботи. Нічого не встановлюється, нічого не завантажується на сервер, уся модель живе в одній вкладці.