Циклическая обратная связь гормона росту: ГРГГ, соматостатин і ІФГ-1

Система «Тягни-Відтяг»: ГРГГ та соматостатин

Вироблення гормону росту (GH) з передчулкової залози не регулюється єдильним сигналом, а складним двостороннім механізмом, що походить із гіпоталамуса. Гормон зростання стимулюючий (GHRH) виділяється гіпоталамічними нейронами та подорожує через гіпофізарні портальні судини до залози, де зв’язується з рецепторами соматотрофних клітин і стимулює як синтез, так і пульсуюче виділення GH. Протидіючи йому, соматостатин (також відомий як гормон, що пригнічує вироблення гормону росту), який виділяється іншими гіпоталамічними нейронами, пригнічує виділення GH, заглушуючи чутливість соматотрофних клітин. Жоден з цих гормонів не діє самостійно; замість цього вихід GH у будь-який момент відображає чисту вагу між стимулюючим ефектом GHRH та пригнічуючим ефектом соматостатину. Ця «тягни-відтяг» система дозволяє набагато точніший і гнучкіший контроль, ніж могла б забезпечити одна стимуляційна стежка, оскільки тіло може або посилити GHRH, або відійти від соматостатину, або зробити це одночасно, щоб різко збільшити виділення, і так само швидко змінити схему, щоб припинити її. Гіпоталамус інтегрує сигнали, такі як фаза сну, стрес, фізичні вправи, рівень глюкози в крові та харчування, щоб безперервно регулювати співвідношення між GHRH і соматостатином, роблячи це одним з найчіткіших прикладів у фізіології двостороннього гормонального контролю «реостат» замість простого вмикання-вимикання.

Изменчивость выделения и связь со сном

Гормональный рост не выделяется непрерывно в кровь; он выделяется дискретными, эпизодическими всплесками, разделенными периодами очень низких или недоступных уровней. Эта изменчивость возникает непосредственно от чередования доминирования ГРГН и соматостатина: когда выделение ГРГН велико, а соматостатин временно подавляется, появляется резкий импульс GH в крови, за которым следует спад, поскольку тон соматостатина возвращается. Самый большой и надежный из этих всплесков происходит вскоре после начала медленного (глубокого) сна, что объясняет, почему первые несколько часов ночного сна являются периодом пикового выделения гормона роста в течение дня. Эта тесная связь между глубоким сном и выделением гормона роста помогает объяснить, почему хронически недосыпающие дети могут демонстрировать замедленный рост, и почему качество сна часто подчеркивается в обсуждениях восстановления, регенерации тканей и метаболических процессов у взрослых. Дополнительные меньшие импульсы могут быть спровоцированы интенсивными тренировками, голоданием и низким уровнем глюкозы в крови, все из которых способствуют активности ГРГН и подавляют соматостатин. Благодаря этому пульсирующему шаблону однократное исследование крови является плохим способом оценки статуса гормона роста человека; клиницисты вместо этого полагаются на тесты стимуляции, уровни IGF-1 или отбор проб в течение полного цикла сна-бодрствования, чтобы получить точную картину общего выделения.

Від GH до IGF-1: Роль Печінки

Хоча гормон росту може безпосередньо діяти на деякі тканини, більшість його стимулюючих ріст та анаболічних ефектів здійснюються опосередковано через другу сигнальну молекулу. Коли GH досягає печінки, воно зв’язується з рецепторами GH гепатоцитів і стимулює вироблення та вивільнення фактора росту інсуліноподібного 1 (IGF-1), невеликого пептидного гормону, структурно подібного до інсуліну. IGF-1 потім вивільняється в кров, де сприяє клітинному поділу, синтезу білків та росту хрящів і кісток у всьому тілі, особливо в зонах росту довгих кісток під час дитячого та підліткового віку. Цей двоступеневий ланцюг – гіпоталамус і пустита, GH стимулює GH, GH стимулює вироблення IGF-1 – часто називають соматотропним осягом або осягом GH/IGF-1. IGF-1 також циркулює зв’язаним із специфічними білками зв’язування, особливо з білком зв’язування IGF-1-3, який подовжує його період напіврозкладу та регулює кількість вільної, активної гормону, доступної тканинам. Оскільки рівень IGF-1 в крові значно стабільніший протягом дня, ніж пульсуючі стрибки GH, вимірювання IGF-1 надає клінікам більш надійне вікно для оцінки середньої GH активності людини з часом, що пояснює, чому це основний тест крові, який використовується для скринінгу гіперфункції та дефіциту гормону росту.

Завершення циклу: негативний зворотний зв'язок

Як і більшість гормональних систем, вісь GH/IGF-1 має обмежений механізм через негативний зворотний зв’язок, який запобігає неконтрольованому росту сигналів та підтримує гормональні рівні в здоровому діапазоні. Циркулююча IGF-1 діє на двох рівнях, щоб стримувати подальший випуск GH. В гіпоталамусі IGF-1 стимулює нейрони, що виділяють соматостатин, збільшуючи гальмівний механізм для щитовидної залози, і також пригнічує активність нейронів GHRH, усуваючи прискорювач одночасно. В самій щитовидній залозі IGF-1 безпосередньо діє на соматотрофні клітини, зменшуючи їх чутливість до GHRH та пригнічуючи подальший синтез і випуск GH. GH також сприяє короткому негативному зворотньому зв’язку, діючи на гіпоталамус для збільшення випуску соматостатину. Разом ці переплетені цикли означають, що коли IGF-1 зростає після імпульсу GH, весь комплекс регулювання зводиться до мінімуму, лише щоб відновити активність нейронів GHRH та повторити цикл при наступній можливості, наприклад, під час глибокого сну вночі. Цей багатошаровий негативний зворотний зв’язок, діючи на як вивільнювальний гормон, так і гальмівний гормон, а також безпосередньо на щитовидній залозі, надає осі GH/IGF-1 надзвичайну стабільність, зберігаючи при цьому можливість великих, необхідних імпульсів гормону росту, коли тіло потребує їх, наприклад, під час росту або інтенсивних фізичних тренувань.

Коли Цикл Зламується: Акромегалія та Дефіцит ЗГС

Збої в цій системі зворотного зв’язку призводять до деяких найвідоміших станів в ендокринології. Акромегалія зазвичай виникає через доброякісну пухлину надшорсткової залози, утворену соматотрофами клітинами, що секретують ЗГС незалежно від нормального контролю ГРРН та соматостатину, що призводить до постійно підвищених рівнів ЗГС і ІФГ-1. Оскільки кісткові пластинки вже закриті у дорослих, надлишок ІФГ-1 не може викликати збільшення зросту; замість цього він ущільнює кістки та м’якотканини, що призводить до збільшених рук, ніг, щелепи та обличчя, а також болю в суглобах, збільшення органів і підвищеного ризику серцево-судинних захворювань. Якщо така сама пухлина виникає перед підлітком, до закриття кісткових пластинок, результатом є гігантизм, що характеризується надмірним ростом у висоту, з уповільненою швидкістю росту та затримкою віку кісток. На противагу, дефіцит гормону зросту в дітей може виникнути через пошкодження надшорсткової або гіпоталамічної залози, генетичних мутацій, що впливають на сигналізацію ГРРН, або бути ідіопатичним, що призводить до уповільненого темпу росту та низького зросту порівняно з однолітками. Діагноз зазвичай ґрунтується на низьких рівнях ІФГ-1 у поєднанні з тестами стимуляції ЗГС, оскільки окремі випадкові вимірювання ЗГС ненадійні через його пульсуючу природу. Лікування рекомбінантною людською ЗГС може нормалізувати ріст у дефіцитних дітей, а акромегалію – хірургічне втручання, ліки на основі соматостатину або антагоністи рецепторів ЗГС.

Часті запитання

Спробуйте наживо

Усе, що вище, працює прямо у вашому браузері — відкрийте The Growth Hormone Feedback Loop: GHRH, Somatostatin and IGF-1 і змінюйте параметри під час роботи. Нічого не встановлюється, нічого не завантажується на сервер, уся модель живе в одній вкладці.