Епігенетика: Як Клітини Вмикають та Вимикають Гени

Однакові ДНК, різні клітини

Майже всі приблизно 37 трильйонів клітин у людському тілі несуть майже ідентичну копію одного 3-мільярдного базисного геному. Проте бета-клітина підшлункової залози виробляє інсулін, а нейрон цього не робить, хоча обидві мають ген інсуліну у своїй ДНК. Генетика вивчає саму послідовність – літери А, Т, G, C. Епігенетика (грецькою «epi», що означає «на») вивчає хімічні мітки, які лежать поверх цієї послідовності та контролюють, коли, як і в якому типі клітини ген насправді читається.

Визначною властивістю цих міток є те, що вони успадковуються під час поділу клітин: коли клітина печінки ділиться, її дочірні клітини успадковують специфічний для печінки малюнок міток, а не порожній аркуш. Це дозволяє нащадкам клітин печінки продовжувати виробляти певні білки протягом усього життя організму без необхідності змінювати саму послідовність ДНК.

Метилирование ДНК

Найбільш вивчений маркер – метилування ДНК: фермент, що називається DNA метилтрансфераза, приєднує метильний фрагмент (–CH₃) до цитозинової основи, зазвичай у CpG ділянці — цитозин, негайно слідуючи за гуаніном. Метилювання промоторної області гену зазвичай приглушує його, оскільки метильні групи залучають білки, які щільно упаковують навколишній хроматин, фізично блокуючи транскрипційний механізм від досягнення гена. Неметильовані промотори, навпаки, корелюють з активними генами. У людському геномі приблизно 28 мільйонів CpG ділянок, і 70–80% з них метилюються в будь-який момент часу — за винятком «CpG островів» у активних промоторах генів, які залишаються неметильованими. Аномальне метилювання є ознакою раку: гени-супресори часто приглушуються гіперметилюванням, а онкогени можуть бути активовані втратою метилювання, яке вони повинні були підтримувати.

Істони та нуклеосома

ДНК в ядрі не розслаблена — приблизно 147 парів основами обертається навколо спіралі з восьми білків істону (по дві копії H2A, H2B, H3 та H4) для утворення нуклеосоми, базової одиниці хроматину. Хвостові ділянки істонів, що виступають із цієї спіралі, несуть хімічні модифікації, які або відкривають, або закривають доступ до ДНК: H3K4me3 позначає активні промотори, H3K27me3 — розміщений комплексом Polycomb пригнічує розвиткові гени, H3K9me3 позначає постійно згасаючий гетерохроматин, а H3K27ac позначає активні інтершази нейтралізуючи заряд хвоста та послаблюючи його хватку на ДНК. Ці позначки записуються «письменниками» ферментами, інтерпретуються «читачами» білками та видаляються «видалячами» ферментами — декілька класів препаратів раку, таких як інгібітори HDAC та EZH2, працюють шляхом цільового впливу на ці ферменти.

Хроматин існує в двох основних станах: відкритий, активний еухроматин та компактний, пригнічений гетерохроматин. Комплекси перебудови з живленням АТФ, такі як SWI/SNФ, фізично зміщують або виштовхують нуклеосоми, щоб відкрити або заховати місця зв’язування транскрипційних факторів, а віддалені регуляторні елементи, які називаються інтершазами, можуть згортатися на відстані мільйонів парів основ, щоб контактувати з промотором і увімкнути ген.

Розвиток, перепрограмування та вплив навколишнього середовища

Клітини заплідненого яйця є тотопотентними – тобто здатними стати чим завгодно – і розвиток у значній мірі розповідає історію поступового та стабільного припинення генів, які не були задіяні в конкретній лінії клітин. Однак цей процес може йти назад: у 2006 році Шин'я Яманака показав, що додавання лише чотирьох транскрипційних факторів (Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc) до звичайної шкірної клітини перепрограмує її в іміновану плюрова клітину шляхом видалення більшості її епігенетичних міток – робота, яка принесла Яманаці Нобелівську премію 2012 року та запустила регенеративну медицину.

Оскільки ці мітки є хімічними, а не генетичними, вони реагують на навколишнє середовище способами, які не може DNA послідовність. Дієта матері під час вагітності – фолат і метіонін як донори метилгрупи – формує метилювання у потомства; ранній стрес збільшує метилювання гену глюкокортикоїдного рецептора, послаблюючи реакцію на стрес у дорослій життю; одноразова фізична активність швидко змінює ацетиляцію гістонів у м’язах для підвищення експресії метаболічних генів; і метилювання змінюється передбачувано з віком, що дозволяє побудувати «епігенетичний годинник» на основі даних про метилювання крові, щоб оцінити біологічний вік з точністю до чотирьох років.

Перехід поколінь

Більшість епігенетичних міток видаляються під час утворення статевих клітин – це перезавантаження, яке, в принципі, припиняє успадкування набутих змін. Але деякі мітки уникають цього перезавантаження. Діти матерів, які були вагітні під час Голодування в Нідерландів 1944–45 років, показали підвищені показники ожиріння та метаболічних захворювань, ефект якого тривав і у їхніх власних дітей; у мишей сперма від самців, підданих хронічному стресу, несе змінені профілі мікроРНК, які передають поведінку, схожу на тривогу, потомству. Це вузький, добре задокументований канал успадкування, а не загальний механізм, і це залишається однією з найбільш активно обговорюваних областей епігенетичних досліджень – поряд із епігенетичними терапіями, такими як інгібітори DNMT та HDAC, які вже схвалені для активації приглушених генів-супровідників пухлини в певних раках.

Часті запитання

Спробуйте наживо

Усе, що вище, працює прямо у вашому браузері — відкрийте the simulation і змінюйте параметри під час роботи. Нічого не встановлюється, нічого не завантажується на сервер, уся модель живе в одній вкладці.