Комплементна каскадова реакція: від трьох тригерів до однієї поро

Система комплементу: швидкий запуск

Система комплементу складається приблизно з 30 білків, які циркулюють у крові в неактивному стані, чекаючи на активацію. Це частина імунної системи, яка швидко реагує та не має пам’яті – тобто, це примітивна, неспецифічна система захисту. Ключова особливість системи комплементу – протеолітичне підсилення: кожен активний фермент розщеплює та активує багато копій наступного білка в ланцюжку, що дозволяє від кількох початкових молекул генерувати потужну, масштабну відповідь. Цей принцип використовується і при згортанні крові, тому система комплементу може перейти від невидимості до повного мобілізування на поверхні патогена протягом лише декількох секунд після першого контакту.

Три двері до однієї каскади

Комплемент може бути запущений трьома окремими способами, і всі вони збігаються в активацію одного підмножинного механізму. Класичний шлях починається тоді, коли антитіла (IgG або IgM) зв’язуються з патогеном, а комплекс C1 розпізнає зв’язане антитіло – це місце, де комплемент зустрічається з адаптивним імунітетом. Лектинний шлях починається тоді, коли лектин, що зв’язується з маннозою, розпізнає специфічні вуглеводні патерни на поверхнях мікробів без потреби в антитілах. Альтернативний шлях постійно активується на низькому, спонтанному рівні – C3 повільно гідролізується самостійно – і зазвичай пригнічується на здорових клітинах регуляторними білками, але запускається без обмежень, коли він контактує з поверхнею патогена, що не має цієї захисту, роблячи його вбудованим само/несамовідмінником.

classical:   antigen-antibody complex  -> C1  -> C4, C2
lectin:      microbial surface sugars  -> MBL -> C4, C2
alternative: spontaneous C3 hydrolysis -> factor B, D  (amplification loop)

all three converge on:  C3 convertase  -> massive C3 -> C3b cleavage

C3: ключовий елемент, від якого залежить вся система

Кожна з сигнальних шляхів будує ферментний комплекс C3 конвертази, і саме C3 конвертазний комплекс є місцем, де відбувається справжня ампліфікація: кожна молекула конвертазу розщеплює багато молекул C3 на C3a та C3b, а – що особливо важливо – альтернативний шляху конвертаз також частково утворюється з C3b, тому щойно утворений C3b віддає назад зворотній зв’язок, створюючи більше конвертазу, більше C3b та більше конвертазу. Цей позитивний зворотний зв'язок і пояснює, чому альтернативний шлях комплементу часто описують як ампліфікаційну петлю, і це означає, що навіть невеликий тригер, що виникає в класичному або лектиновому шляху, може бути значно підсилений після того, як він запускає цю петлю.

Що насправді робить C3b після його утворення

Основне завдання C3b – опсонізація: він покриває поверхню патогена, а фагоцитні клітини (макрофаги, нейтрофіли) мають рецептори комплементу, які розпізнають частинки, позначені C3b, та поглинають їх набагато ефективніше, ніж непідготовлені. Комплемент таким чином малює мішень для користі фагоцита. Віддільний гілочка C3b будує C5 конвертазу, який розщеплює C5 на C5a і C5b. C5a та його менший родич C3a є аніфалаксінами: невеликі фрагменти, які дифундують і віддаляються, залучаючи та активуючи імунні клітини, викликаючи дегрануляцію тучних тілець та сприяючи місцевому запаленню та підвищеній проникності судин – причині почервоніння та набряку при запальній відповіді, хімічно.

Комплекс руйнування мембрани: букварна діра

C5b, що залишається на поверхні патогена, залучає C6, C7, C8 та численні копії C9, які полімеризуються в кільце і безпосередньо вставляються у ліпідну мембрану патогена – комплекс руйнування мембрани (КРМ), справжній трансмембранний пори з приблизним діаметром 10 нм. Цей пори руйнує осмотичний градієнт, на який спирається клітина, вода та іони безконтрольно просочуються через мембрану, що призводить до лізису клітини. Це найпряміший механізм смерті комплементу, найбільш ефективний проти грамнегативних бактерій, для чиїх зовнішніх мембран КРМ може проникнути; товста пептидоглікальна стінка грампозитивних бактерій зазвичай блокує вставлення КРМ, тому опсонізація та фагоцитоз мають більшого значення для них.

Підтримуючи потужну зброю, спрямовану назовні

Ця каскада дій така вибухова, що їй потрібні й агресивні гальма, оскільки неконтрольований комплемент атакував би власні клітини організму. Клітинні мешканці несуть регуляторні білки – CD55 (знижуючий швидкість розпаду конвертаз) прискорює деградацію комплементу, CD46 допомагає інактивувати C3b, а CD59 безпосередньо блокує утворення MAC на клітинній мембрані – і їх відсутність не гіпотетична: парамолярний нічний гемоглобінемічний розлад є хворобою, яка викликається специфічною генетичною втратою CD55 та CD59 на еритроцитах, залишаючи їх беззахисними перед власною комплементом системою та знищенням власними MAC порами.

Frequently asked questions

Спробуйте наживо

Усе, що вище, працює прямо у вашому браузері — відкрийте Complement Cascade і змінюйте параметри під час роботи. Нічого не встановлюється, нічого не завантажується на сервер, уся модель живе в одній вкладці.