Зростання та морфогенез клітин: Як група клітин формує свою форму

Зростання як фізична проблема пакування

Якщо відкинути біохімію, то зростаючий кластер клітин в основі своєї суті є проблемою механіки: м’які, приблизно круглі об'єкти, що збільшуються в розмірах з часом, іноді діляться на дві частини та постійно борються за простір із сусідніми клітинами. У цій симуляції кожна клітина моделюється як диск у системі, керованій силою — будь-яка пара перекриваючихся клітин відштовхується з такої сили, яка зростає зі збільшенням перекриття, а клітини, що знаходяться досить близько один до одного, відчувають також слабке притягання, яке підтримує цілісність кластера та запобігає його розчиненню.

Якщо залишити лише кілька початкових клітин і дозволити їм рости та ділитися відповідно до цих правил, то кластер самоорганізується в щільно упакований, приблизно шестикутний малюнок — таку ж геометрію упаковки, що спостерігається у мильних бульбашок, кульових підшипників і, несподівано, справжніх епітеліальних тканин, коли багато клітин однакового розміру стискаються разом.

Швидкість поділу та адгезія визначають форму кластера

Два параметри домінують у процесі еволюції форми кластера. Швидкість поділу контролює, наскільки швидко клітини досягають порогового розміру та діляться, і швидка швидкість призводить до того, що кластер росте та грубішає швидше, оскільки нові поділи постійно порушують локальне розташування перед тим, як воно може розслабитися. Адгезія – це сила м’якого притяговної сили між сусідніми клітинами – контролює, наскільки щільно кластер утримується разом: висока адгезія підтримує гладку межу та приблизно круглу форму, коли нові клітини поглинаються в компактну масу, а низька адгезія дозволяє краю кластера стати нерівним і пальчастим, оскільки новоутворені клітини можуть відхилятися від сусідів до того, як відштовхуючі сили пакування повертають об’єм у форму. Обидва параметри взаємодіють з описаними вище силами пакування; зміна будь-якого з них змінює не лише швидкість росту, але й всю якісну форму, в яку орієнтується кластер.

Інша ідея Тірінга: хімія, що малює візерунки

Розвиток пояснює форму кластеру, але не його внутрішню структуру — справжня тканина не є однорідною, вона має зонувати регіони з різними типами клітин. У 1952 році Алан Тірінг у своїй праці про моргагенез запропонував надзвичайно простий хімічний механізм для цього: два розчинювані речовини — активатор, який сприяє самому собі виробництву, та швидше розчинний інгібітор, що пригнічує активатор, можуть спонтанно організовувати однорідне поле в стабільні плями, смуги або інші регулярні візерунки лише за рахунок випадкових коливань, без необхідності зовнішньої шаблону. Модель Грей-Скотта є одним з найкраще відомих конкретних реалізацій цієї ідеї, що описує дві хімічні речовини U та V, які реагують і дифундують по сітки:

∂U/∂t = Du ∇²U − U V² + f (1 − U) ∂V/∂t = Dv ∇²V + U V² − (f + k) V Du, Dv — коефіцієнти дифузії (Du > Dv, активатор поширюється повільніше) f — швидкість подачі: як швидко відновлюється U k — швидкість знищення: як швидко видаляється V Залежно від швидкості подачі та знищення, ці два рівняння можуть генерувати кардинально різні стабільні візерунки — плями, смуги, лабіринти або повільно пульсуючі бульбашки — з системи, яка починається майже без особливих ознак випадкового шуму. Візерунок не розроблений ніде; він виникає лише в результаті взаємодії локальної реакції та диференційної дифузії, що є точно тому, чому механізм Тірінга вважається правдоподібним фізичним поясненням утворення візерунків у реальній біології, від плям на леопарді до гребенів на плавнику риби.

∂U/∂t = Du ∇²U − U V² + f (1 − U)
∂V/∂t = Dv ∇²V + U V² − (f + k) V

Du, Dv  — diffusion rates (Du > Dv, the activator spreads slower)
f       — feed rate: how fast U is replenished
k       — kill rate: how fast V is removed

Зв’язок закономірності з ростуючим кластером

У цій симуляції реакційно-дифузійна область розповсюджується в тому ж просторі, що й клітинний кластер, а локальна концентрація морфіну, яку відчуває клітина, може спонукати її поведінку – наприклад, впливати на швидкість поділу або позначати регіон клітин як відмінний фатум. Це відображає фундаментальну концепцію в розвитку організмів, що називається позиційною інформацією: клітини в справжньому ембріоні не знають заздалегідь, який тип тканини вони будуть утворювати, вони читають локальну концентрацію дифундуючих сигнальних молекул, відомих як морфіни, таких як сонік-гог і члени родини BMP, а різні порогові значення викликають різні генетичні програми. Морфіновий градієнт перетворює просторове положення на інформацію, яку клітина може використовувати, дозволяючи генетично однорідній популяції клітин диференціюватися в структуровану, закономірну тканину.

Дві зворотні петлі, одна виникаюча структура

Що робить комбіноване моделювання цікавим, полягає в тому, що два процеси взаємодіють один з одним: зростаючий, діляться кластер змінює простір, де відбувається реактивно-дифузійна схема, переутворюючи, де можуть поширюватися активатор і інгібітор, а утворений патерн може в свою чергу впливати на те, де і з якою швидкістю діляться клітини. Ні механіка упаковки, ні хімія самостійно не створюють шарувату, закономірну структуру, яка виникає, коли обидва процеси працюють разом – це невелике, конкретне зображення того, як механічна та хімічна самоорганізація об'єднуються в реальній розвитку організмів, щоб побудувати структурований організм з однієї початкової клітини, без будь-якого зовнішнього креслення в системі.

Frequently asked questions

Спробуйте наживо

Усе, що вище, працює прямо у вашому браузері — відкрийте Cell Growth & Morphogenesis і змінюйте параметри під час роботи. Нічого не встановлюється, нічого не завантажується на сервер, уся модель живе в одній вкладці.