🛡️ Cascade du complément

L'opsonisation consiste à recouvrir un pathogène de protéines du complément (principalement C3b) ou d'anticorps pour renforcer la phagocytose. Le C3b se lie de manière covalente à la surface du pathogène via une liaison thioester interne qui réagit avec des groupes hydroxyle ou amine — un processus qui ne dure que quelques microsecondes. Les macrophages et les neutrophiles portent le récepteur du complément 1 (CR1, CD35) qui reconnaît le C3b, augmentant considérablement la vitesse d'engloutissement phagocytaire. Sans opsonisation, de nombreuses bactéries encapsulées comme Streptococcus pneumoniae peuvent totalement échapper à la phagocytose.

C3a et C5a sont de petits fragments solubles libérés lors du clivage de C3 et C5 qui agissent comme des anaphylatoxines — de puissants médiateurs de l'inflammation. C5a est environ 100 fois plus puissant que C3a. Ils se lient à des récepteurs couplés aux protéines G (C3aR et C5aR/CD88) sur les mastocytes, les basophiles et les neutrophiles, déclenchant la libération d'histamine, une perméabilité vasculaire accrue et la chimiotaxie des cellules inflammatoires vers le site de l'infection. Une signalisation excessive de C5a est impliquée dans l'orage cytokinique de la COVID-19 sévère et du sepsis.

Les cellules de l'hôte expriment plusieurs protéines de surface qui inactivent le complément. Le facteur accélérateur de dissociation (DAF/CD55) accélère la dissociation spontanée des convertases C3 et C5, empêchant tout dépôt supplémentaire de C3b. CD59 (protectine) bloque la polymérisation de C9, empêchant la formation du MAC. Le Facteur I clive le C3b en phase fluide en iC3b inactif avec l'aide du Facteur H. Ces mécanismes garantissent collectivement que le complément attaque les pathogènes tout en épargnant les tissus « du soi » — un mode de défaillance illustré par l'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN), où la perte de protéines ancrées au GPI (dont CD55/CD59) entraîne la destruction des globules rouges.

La HPN est un trouble acquis rare causé par une mutation somatique du gène PIG-A d'une cellule souche hématopoïétique, abolissant la synthèse de l'ancre GPI. Les cellules sanguines résultantes sont dépourvues de CD55 et CD59, ce qui les rend vulnérables à la lyse par le complément — en particulier la nuit, lorsque l'acidose respiratoire abaisse légèrement le pH et active le complément. Les patients souffrent d'anémie hémolytique, de thrombose et d'urines foncées. L'anticorps monoclonal anti-C5 éculizumab (Soliris) a révolutionné le traitement en bloquant la formation du MAC, démontrant l'importance thérapeutique de la compréhension de la régulation du complément.

Les enzymes du complément, comme tous les catalyseurs biologiques, suivent la cinétique d'Arrhenius : les vitesses de réaction doublent approximativement à chaque hausse de 10 °C (Q₁₀ ≈ 2). Le simulateur modélise cela avec un facteur de type Arrhenius exp[0,05×(T−37)], de sorte qu'une hausse de température de 37 °C à 42 °C augmente la vitesse effective d'environ 28 %, tandis qu'un refroidissement à 20 °C la réduit d'environ 65 %. L'hypothermie thérapeutique utilisée en chirurgie cardiaque ralentit délibérément l'activation du complément afin de limiter les lésions d'ischémie-reperfusion des organes transplantés.

La voie des lectines est activée par la lectine liant le mannose (MBL) ou les ficolines, qui reconnaissent des motifs glucidiques conservés (mannose, N-acétylglucosamine) à la surface des pathogènes — des motifs largement absents des surfaces cellulaires des mammifères. La MBL forme des complexes avec les sérine protéases MASP-1 et MASP-2, qui clivent C4 et C2 (exactement comme dans la voie classique à partir de ce point). Le déficit en MBL est l'un des états d'immunodéficience humaine les plus courants, prédisposant les enfants à des infections respiratoires récurrentes pendant la période précédant la maturation de l'immunité adaptative.

Oui — les traitements ciblant le complément sont devenus une classe majeure de médicaments. L'éculizumab (anti-C5) traite la HPN, le syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa) et la neuromyélite optique. Le ravulizumab est un anticorps anti-C5 à action prolongée ne nécessitant qu'une administration toutes les 8 semaines. Les inhibiteurs de C3 comme le pegcétacoplan sont approuvés pour la HPN et ciblent la boucle d'amplification. Le curseur « inhibiteur » du simulateur représente une activité régulatrice de type DAF/CD55 — l'augmenter bloque l'assemblage des convertases, réduisant proportionnellement le dépôt de C3b et la formation des pores du MAC.

Le complément fait le lien entre l'immunité innée et adaptative. Les antigènes recouverts de C3b sont capturés par les cellules dendritiques via CR3, améliorant la présentation de l'antigène et abaissant d'environ 1000 fois le seuil d'activation des lymphocytes B. Les fragments C3d sur les antigènes engagent le corécepteur CD21 des lymphocytes B, amplifiant leur signalisation. Les déficits en complément — en particulier de C1q, C4 ou C2 — sont fortement associés au lupus érythémateux disséminé (LED), car une clairance altérée des débris cellulaires apoptotiques permet aux antigènes nucléaires d'échapper au contrôle et de favoriser l'auto-immunité.