🛡️ Komplementkaskade

Opsonisierung ist die Beschichtung eines Erregers mit Komplementproteinen (vor allem C3b) oder Antikörpern, um die Phagozytose zu erleichtern. C3b bindet über eine interne Thioesterbindung kovalent an die Erregeroberfläche — ein Vorgang, der nur Mikrosekunden dauert. Makrophagen und Neutrophile tragen den Komplementrezeptor 1 (CR1, CD35), der C3b erkennt und die Geschwindigkeit der phagozytischen Aufnahme drastisch erhöht. Ohne Opsonisierung können viele bekapselte Bakterien wie Streptococcus pneumoniae der Phagozytose vollständig entgehen.

C3a und C5a sind kleine lösliche Fragmente, die bei der Spaltung von C3 und C5 freigesetzt werden und als Anaphylatoxine wirken — starke Entzündungsmediatoren. C5a ist etwa 100-mal wirksamer als C3a. Sie binden an G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (C3aR und C5aR/CD88) auf Mastzellen, Basophilen und Neutrophilen und lösen Histaminausschüttung, erhöhte Gefäßpermeabilität und Chemotaxis von Entzündungszellen zum Infektionsort aus. Übermäßige C5a-Signalgebung wird mit dem Zytokinsturm bei schwerem COVID-19 und Sepsis in Verbindung gebracht.

Körperzellen tragen mehrere Oberflächenproteine, die Komplement inaktivieren. Der Decay-Accelerating-Factor (DAF/CD55) beschleunigt den spontanen Zerfall der C3- und C5-Konvertasen und verhindert weitere C3b-Ablagerung. CD59 (Protectin) blockiert die Polymerisation von C9 und verhindert so die MAC-Bildung. Faktor I spaltet fluidphasenständiges C3b mithilfe von Faktor H in inaktives iC3b. Diese Mechanismen sorgen dafür, dass Komplement Erreger angreift, aber körpereigenes Gewebe verschont — ein Versagen dieses Schutzes zeigt sich bei der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH), bei der der Verlust GPI-verankerter Proteine (einschließlich CD55/CD59) zur Zerstörung roter Blutkörperchen führt.

PNH ist eine seltene erworbene Erkrankung, verursacht durch eine somatische Mutation im PIG-A-Gen einer hämatopoetischen Stammzelle, die die GPI-Anker-Synthese aufhebt. Die daraus entstehenden Blutzellen besitzen kein CD55 und CD59 und sind dadurch anfällig für die Komplementlyse — besonders nachts, wenn eine leichte respiratorische Azidose den pH-Wert senkt und Komplement aktiviert. Betroffene leiden unter hämolytischer Anämie, Thrombosen und dunklem Urin. Der monoklonale Anti-C5-Antikörper Eculizumab (Soliris) revolutionierte die Behandlung, indem er die MAC-Bildung blockiert.

Komplementenzyme folgen wie alle biologischen Katalysatoren der Arrhenius-Kinetik: Die Reaktionsgeschwindigkeit verdoppelt sich etwa mit jeder Erhöhung um 10 °C (Q10 ≈ 2). Der Simulator modelliert dies mit einem Arrhenius-ähnlichen Faktor exp[0,05×(T−37)], sodass eine Erwärmung von 37 °C auf 42 °C die effektive Rate um rund 28 % erhöht, während eine Abkühlung auf 20 °C sie um rund 65 % senkt. Die therapeutische Hypothermie bei Herzoperationen verlangsamt gezielt die Komplementaktivierung, um Ischämie-Reperfusionsschäden an transplantierten Organen zu begrenzen.

Der Lektin-Weg wird aktiviert, wenn Mannose-bindendes Lektin (MBL) oder Ficoline konservierte Kohlenhydratmuster (Mannose, N-Acetylglucosamin) auf Erregeroberflächen erkennen — Muster, die auf Säugerzelloberflächen weitgehend fehlen. MBL bildet Komplexe mit den Serinproteasen MASP-1 und MASP-2, die C4 und C2 spalten (ab hier identisch zum klassischen Weg). Ein MBL-Mangel ist einer der häufigsten menschlichen Immundefekte und macht Kinder anfälliger für wiederkehrende Atemwegsinfektionen, bevor die adaptive Immunität ausgereift ist.

Ja — Komplement-Therapeutika sind zu einer bedeutenden Wirkstoffklasse geworden. Eculizumab (Anti-C5) behandelt PNH, das atypische hämolytisch-urämische Syndrom (aHUS) und Neuromyelitis optica. Ravulizumab ist ein langwirksamer Anti-C5-Antikörper mit nur 8-wöchentlicher Dosierung. C3-Inhibitoren wie Pegcetacoplan sind für PNH zugelassen und wirken am Amplifikationsloop. Der „Inhibitor“-Regler des Simulators bildet DAF/CD55-ähnliche regulatorische Aktivität ab — ein höherer Wert blockiert die Konvertase-Bildung und reduziert proportional die C3b-Ablagerung und MAC-Bildung.

Komplement verbindet angeborene und adaptive Immunität. C3b-beschichtete Antigene werden von dendritischen Zellen über CR3 aufgenommen, was die Antigenpräsentation verbessert und die B-Zell-Aktivierungsschwelle um etwa das 1.000-fache senkt. C3d-Fragmente auf Antigenen binden den B-Zell-Korezeptor CD21 und verstärken so die B-Zell-Signalgebung. Komplementmängel — insbesondere von C1q, C4 oder C2 — sind stark mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) assoziiert, da eine gestörte Beseitigung apoptotischer Zelltrümmer nukleäre Antigene freisetzt und Autoimmunität begünstigt.

Der klassische Weg wird ausgelöst, wenn C1q — ein hexameres Erkennungsprotein mit straußartiger Struktur — an die Fc-Regionen von IgG- oder IgM-Antikörpern bindet, die bereits an einer Erregeroberfläche haften. Dies aktiviert die Serinproteasen C1r und C1s, die C4 in C4a und C4b sowie C2 in C2a und C2b spalten und so die C3-Konvertase C4b2a bilden. Ein einziger Antigen-Antikörper-Komplex kann Dutzende C3-Moleküle aktivieren — ein Beleg für die Verstärkungskraft der Kaskade.

Der alternative Weg benötigt keine Antikörper. Stattdessen nutzt er die spontane, niedrig ablaufende Hydrolyse von C3 im Plasma („Tick-over“), um C3(H2O) zu erzeugen, das an Faktor B bindet; Faktor D spaltet dann Faktor B und bildet die fluidphasige Konvertase C3(H2O)Bb. Auf Erregeroberflächen — denen die auf Wirtszellen vorhandenen regulatorischen Proteine fehlen — lagert sich C3b ab und rekrutiert weitere Faktoren B und D zur Bildung der oberflächengebundenen Konvertase C3bBb, stabilisiert durch Properdin. Dies erzeugt eine selbstverstärkende Schleife, die 80–90 % der gesamten C3b-Ablagerung ausmachen kann.

Der MAC (C5b-6-7-8-9) ist eine transmembranäre Pore mit etwa 10 nm Durchmesser. Nachdem die C5-Konvertase C5 in C5a und C5b spaltet, rekrutiert C5b nacheinander C6, C7 und C8, die sich in die Lipiddoppelschicht einlagern. Anschließend polymerisieren mehrere C9-Moleküle um diesen Kern und bilden die endgültige Pore, die die Ionengradienten stört, welche das osmotische Gleichgewicht aufrechterhalten — es kommt zu Wassereinstrom, Anschwellen und Lyse. Der MAC wirkt vor allem gegen gramnegative Bakterien; grampositive Bakterien sind durch ihre dicke Peptidoglykanwand geschützt.