Вірусне проникнення: Як вірус обирає замок і проникає в клітину

Дві замки, один ключ: прикріплення та злиття

Вхід в клітину є найскладнішою задачею для вірусу. У нього немає ні ніг, ні власного обміну речовиною, тому він повинен знайти конкретну молекулу на конкретному типі клітини, міцно зв’язатися з нею, щоб витримати теплові тремтіння та рух рідини, і потім змусити дві ліпідні мембрани — його власну оболонку та мембрану клітини — об’єднатися без того, щоб жодна мембрана просто не закрилася повторно, що відбувається за замовчуванням у мембран. Кожен вірус із зовнішньою оболонкою вирішує цю проблему однаковим двоетапним логічним шляхом: прикріплення, яке здійснюється одним або кількома поверхневими глікопротеїнами, що розпізнають рецептор господаря, і злиття, яке здійснюється окремим протеїном злиття, який стимулює фактичне об’єднання бікладів.

Прикріплення — це гра чисел до того, як це стає хімічною проблемою. Одинокий зв'язок між шипом і рецептором має помірну афінність, але вірус містить десятки або сотні копій прикріплюючого білка, а клітинна поверхня демонструє щільне поле рецепторів. Багато одночасних контактів з низькою афінністю додаються разом до високої афінності — того ж трюку, що використовують імунні антитіла вашого організму — тому віруси групуються та «защіплюються» на мембрані, а не «замикаються» за допомогою одного замка-ключа. Цей процес, обмежений дифузією, є справді стохастичним: вивільнений у екстрацелюлярну рідину вірус виконує щось схоже на випадковий рух до тих пір, поки він не зіткнеться з допустимим участям мембрани.

Рецепторна специфічність визначає напрямок дії вірусу

Які клітини, тканини та види може інфікувати вірус — його тропізм — майже повністю вирішується на цьому першому етапі. ГемагGLUTІНІН інфлюенци зв’язується з сіалічною кислотою, але пташині штами віддають перевагу сіаліновій кислоті, пов’язаній з галактозою α2,3 (збагачена в пітній кишківник та слизову верхніх дихальних шляхів людини), тоді як адаптовані до людини штами віддають перевагу зв’язку α2,6, який домінує у верхніх дихальних шляхах людини. Цей єдиний глюкозидний-зв’язуючий упор є однією з причин, чому пташиний грип нелегко переходить від людей до людей. ГП120 ВІЛ потребує CD4 плюс рецептор кемокінів, CCR5 або CXCR4, тому видалення мутації CCR5-Δ32 забезпечує сильну стійкість. Спік SARS-CoV-2 зв’язується з ACE2, а його активація ферментом хозяїна TMPRSS2 (або катаплесиною L в ендоплазмі при відсутності TMPRSS2 у тканинах з низьким вмістом TMPRSS2) ще більше звужує кількість клітин, які насправді заражаються продуктивно, а не просто зв’язуються. Глікопротеїн вірусу бейка-барбу може зв’язуватися з нікотиновими ацетилхоліновими рецепторами на нервових вузлах, що пояснює, чому вірус поширюється по нервах, а не кров'ю.

Шлях один: злиття на плазматичній мембрані

Деякі віруси безпосередньо зливаються на клітинній поверхні, за нейтрального pH, коли зв’язок з рецептором запускає правильну конформаційну зміну. Параміксовіруси (короїд, респіраторний синцитний вірус) та ВІ-П працюють таким чином. Зв’язок із рецептором дестабілізує метастабільний попередньозлитий складковий білок; він переходить у стазу постзлиття у вигляді гармошки, і в цьому стані тягне за собою вірусну та клітинну мембрани разом. Це pH-незалежний шлях – не потрібнє підкидання кислоти, і це може відбуватися протягом секунд на клітинній поверхні, що також дозволяє інфікованій клітині безпосередньо злитися з неінфікованими сусідами для утворення синцитів, характерних для короїду та респіраторного синцитного вірусу.

Шлях №2: рецепторно-залежне ендоцитоз та pH-тригер

Грипнi та багато інших вірусів, радше дозволяють клітині виконати роботу внутрішнього утримання їх. Зв’язок з рецепторами запускає ендоцитоз, опосередкований клатріном: мембранна ділянка під вірусом інвагінується, відшаровується як покрита везикула та втрачає свій шар клатріну, стаючи раннім ендосомом. З дозріванням ендосому перетворюється на пізній ендосоом, де васкулярні АТФази перекачують протони, і кисень в цитоплазмі знижується від приблизно pH 7 до 5–6. Це падіння є тригером: фюзійний пептид гемагглютініну, зазвичай захований, протонтується, виривається та вставляється в ендосомальну мембрану, а HA перетворюється з її нестабільної префюзійної тримери на більш стабільний постфюзійний гострий. Енергія, що виділяється під час цієї незворотної реформування, фізично притягує дві мембрани разом.

Фюзія проходить через добре відомий проміжний етап, який називається геміфюзією: два зовнішні (контактні) ліпідні листкові зливаються в єдину стовбуру, а два внутрішні листки залишаються розділеними, щоб ліпіди могли змішуватися, але вміст води двох камер все ще не може. Лише коли утворюється пори за допомогою геміфюзійної дифрагми — спочатку як малий, мерехтливий, зворотний відкриття, потім розширюється незворотно — вірусна ДНК отримує шлях до цитоплазми. Класи I білки зливу (грипнi HA, HIV gp41, коронавирусний шип) є всі α-спіралями та мають цей механізм гострої форми; класи II (флавіруси, альфа віруси) багаті на β-схели та складаються по-іншому, але досягають кінцевої точки геміфюзії-пори; клас III (рабiя G, герпесові gB) мають риси обох. Різні літери, одна фізика.

Чому штрес-транзиторний шлях є пасткою для вірусу та господаря, обидва використовують це

Ендоцитоз дає виру - друге корисне властивість, окрім як викликати злиття в потрібний момент: воно приховує надходючий вірус від поверхневих антитіл та ставить його у фізичному близькості до ендоплазматичних протеаз, які завершують активацію механізму злиття. Це також дає господаревій клітині вузовий пункт для захисту - саме тому підвищення pH ендоплазматичного шляху ліками, такими як хлорохин, або блокування протозмієвої протеази ліками, такими як каместат, може заблокувати проникнення pH- чи протеаззалежних вірусів, і чому інгібітори злиття, такі як енфувіртід (який фіксує HIV gp41 у його конформацію перед злиттям), працюють, націлюючись на цей єдиний механічний крок, а не весь життєвий цикл вірусу.

Часті запитання

Спробуйте наживо

Усе, що вище, працює прямо у вашому браузері — відкрийте Virus Entry Mechanism і змінюйте параметри під час роботи. Нічого не встановлюється, нічого не завантажується на сервер, уся модель живе в одній вкладці.