Ангіогенез пухлини: Пухлина, що сама забезпечує себе кровопостачанням”, “lede”: “Недостатньо кисню, пухлинні клітини виділяють хімічний сигнал лихоманки, який спонукає сусідні кровоносні судини до розгалуження – і цей єдиний сигнал став однією з найбільших цілей для онкологічних терапій.”}kicker:

Обмеження у 2 міліметри

Кисень дифундує крізь тканину лише на певну відстань – приблизно від 100 до 200 мікрометрів від найближчого капиляра – перш ніж його споживають. Тому твердий пухлик, який покладається виключно на дифузію кисню та поживних речовин з сусідніх кровоносних судин, стикається з жорстким обмеженням у розмірі, зазвичай близько 1 до 2 міліметрів діаметром, після якого його внутрішня частина стає гіпоксичною – з дефіцитом кисню. У 1971 році хірург Джуад Фолкоман запропонував гіпотезу, яка переосмислила біологію раку: пухлини не можуть значно рости за межі цього обмеження або ефективно метастазувати без створення повністю нової кровоносної системи – процесу, який називається ангіогенезом.

VEGF: сигналізатор стресу

Гіпоксичні клітини реагують підвищенням експресії сім'ї сигнальних білків, найважливішим з яких є фактор росту ендотелію кровоносних судин (VEGF), і виділяють його в навколишню тканину. VEGF розтікається зовні від пухлини, утворюючи градієнт концентрації, який є найвищим біля гіпоксичної пухлинної маси та зменшується з віддаленням. Ендотеліальні клітини, що вистилають сусідні існуючі кровоносні судини, несуть рецептори до VEGF, і коли цей рецептор активується достатньо сильно, одна ендотеліальна клітина стінки судини обирається стати вершиною пучка – вона відокремлюється від упорядкованої стінки судини, розширює філопродії та починає мігрувати вздовж градієнту VEGF, тягнучи за собою слідом пучок стовбухових клітин, що проростають, для розширення нового капіляра.

Хемотаксис: підйом по градієнту

Направлене рух верхівкової клітини — схиляння її випадкового руху до вищої концентрації хімічних речовин, а не рух у фіксованому напрямку компаса — це хемотаксис, той самий загальний механізм, який використовують бактерії для плавання до поживних речовин. На додаток до схильності до градієнта, існує справжня випадковість: місцеві коливання екстрацелюлярної матриці, конкуруючі сигнали від сусідніх паростків і вбудований шум у сигналізації рецепторів також спотворюють шлях верхівкової клітини, тому що реальна ангіогенетична судистіна росте як розгалужена, дещо нерегулярна мережа, а не набір ідеально прямих ліній, спрямованих безпосередньо в опір пухлини.

Модель Андерсона та Чейпліна

Широко використовувана математична модель цього процесу, розроблена Андерсоном і Чейпліном у 1998 році, розглядає рух клітини-кінця як спотворений випадковий рівномірний хід на дискретній решітці, де ймовірність кроку в кожному напрямку залежить від місцевого градієнту VEGF плюс термін хаптотаксису (ухил від щільності адгезійної фібрінової кислоти в екстрацелюлярному матриці) плюс випадковий компонент:

ймовірності кроків клітини-кінця (дискретизована модель Андерсона та Чейпліна): P(крок у напрямку більш високого VEGF) ~ сила хіміотаксису * градієнт VEGF P(крок у напрямку більш високої фібрінової кислоти) ~ сила хаптотаксису * градієнт матриці P(випадковий крок) ~ базова рухливість, всі інші напрямки Нові клітини-кінці відгалужуються від існуючого паростка, коли концентрація VEGF локально перевищує поріг і паросток досяг мінімального віку, Два кінцеві пари паростків з'єднуються (анастомозують), коли вони зустрічаються, утворюючи петлю, яка може забезпечувати кровообіг, якщо вона вже просочена кров’ю. Два ключових аспекти цієї моделі відтворюють те, що спостерігається під мікроскопом. Відгалуження переважно відбувається там, де концентрація VEGF найвища, поблизу пухлини, тому що утворена васкулярна мережа найщільніша біля пухлинного масиву і рідша подалі. З’єднання — злиття двох кінцевих пар паростків в зв'язану петлю — перетворює нефункціональні паростки без зворотного каналу на функціональну мережу, яка може забезпечувати кровообіг, оскільки капілярний паросток без повернення не може підтримувати циркуляцію.

tip cell step probabilities (discretised Anderson-Chaplain model):
  P(step toward higher VEGF)         ~ chemotaxis strength * VEGF gradient
  P(step toward higher fibronectin)  ~ haptotaxis strength * matrix gradient
  P(random step)                     ~ base motility, all other directions

new tip cells BRANCH off an existing sprout when local VEGF
concentration exceeds a threshold and the sprout has matured
past a minimum age

two sprout tips ANASTOMOSE (fuse) when they meet, connecting
into a loop that can carry blood flow once perfused

Чому мережа залишається хаотичною

Нормальна, здорова судина розвивається під впливом повільнішого, більш жорстко регульованого процесу реставрації, який видаляє слабкі або непотрібні судини та організовує вижилих у ефективну ієрархію розгалужень від великих артерій до найдрібніших капілярів. Ангіогенез, що викликається пухлинами, навпаки, відбувається швидко та під впливом безперервного, нерегульованого сигналу VEGF, а утворені судини часто описуються як викривлені, з нерівномірно розташованими кінцями, з сліпими кінцями та непроникні стінки. Ця структурна дисфункція не є просто косметичною: вона сприяє поганому, нерівномірному кровотоку всередині пухлини, що може ускладнити доставку хіміотерапевтичних препаратів до клітин глибоко всередині пухлинної маси — значна та ще активно вивчається перешкода в лікуванні раку.

Помидор: анти-ангіогенна терапія

Гіпотеза Folkman призвела до створення цілої терапевтичної групи: анти-ангіогенні терапії, які блокують VEGF або його рецептор, щоб перерізати джерело живлення пухлини, а не безпосередньо атакувати ракові клітини. Бевацизумаб, антитіло, яке зв’язується та нейтралізує циркулюючий VEGF, був серед перших таких препаратів, які отримали схвалення для використання в клінічних умовах. На практиці результати були помірними настільки, наскільки не передбачала початкова гіпотеза — анти-ангіогенні препарати зазвичай збільшують тривалість життя на місяць або два, а не виліковують рак, частково тому, що пухлини можуть активувати альтернативні ангіогенетичні шляхи сигналу, коли VEGF блокується окремо, і частково через те, що результати обрізки судин іноді роблять виживаючий кровоносний суди більш ефективними, а не припиняють постачання крові. Незважаючи на це, ангіогенез залишається одним із найяскравіших прикладів фундаментального відкриття в розвитку та біології клітин — як з’являються кровоносні судини до хімічного сигналу — ставши безпосередньою ціллю для розробки проти раку.

Frequently asked questions

Спробуйте наживо

Усе, що вище, працює прямо у вашому браузері — відкрийте Tumor Angiogenesis і змінюйте параметри під час роботи. Нічого не встановлюється, нічого не завантажується на сервер, уся модель живе в одній вкладці.