Ландшафт Ваддінгтона: Сутність Визначення Клітини як Камінця, Що Спускається За Долиною

Метафора, що стала моделлю

У 1957 році біорозвиткувальник Конрад Ваддінгтон намалював відому картину: кулю, що котиться по вершині пагорба, через ландшафт, вирізаний гірськими долинами, з яких кожна вела до різних можливих доль. Куля представляє собою розвиваючуся клітину; ландшафт – обмеження, які накладають на неї гени; а кожна долина, в яку вона може покатитися, представляє собою окремий, стабільний тип клітини — долину позначену як «нейрон», іншу «шкіру», іншу «кров’яну клітину». Коли куля осіла у долині та прокотилася повз гребель позаду неї, повернення стає дуже складним, що точно відповідає поведінці справжніх клітин: диференціація зазвичай є одностороннім процесом.

Десятиліттями це вважалося корисною ілюстрацією, а не кількістю, яку можна було обчислювати. Це змінилося з розвитком системної біології інструментів для отримання фактичного квазі-потенціального ландшафту безпосередньо з динаміки генетичної регуляторної мережі, перетворивши мультяшний малюнок Ваддінгтона на справжній математичний об’єкт із реальними висотами, реальними долинами та реальними гребенями, визначеними конкретними генами.

Клітинне диференціювання (Ландшафт Ваддінгтона)

Найпростішим і найбільш вивченим джерелом структури «холм-долина» є взаємна пригнічення двох регуляторних генів: ген A пригнічує ген B, а ген B пригнічує ген А. Ця схема має два стабільні рівноваги — високий рівень експресії гена A/низький рівень експресії гена B або низький рівень експресії гена A/високий рівень експресії гена B — розділені нестабільною стадією посередині, де ніхто не перемагає. Намалювавши її як поверхню потенціалу, ця нестабільна середня стадія є точно холмом, а дві стабільні стани — це дно долин з обох боків від нього. Клітина, що виражає проміжні, приблизно рівні рівні обох генів, знаходиться в балансі на вершині; найменший поштовх у бік одного або іншого боку примушує її перейти в долину, після чого взаємне пригнічення відгуку активно підтримує вибір і робить зворотний процес важким. З'єднайте багато таких біставних перемикачів один за одним, активуючи їх послідовно, коли розвивається, і ви отримаєте розгалужену, багаторівневу структуру «холм-долина», яку намалював Ваддінгтон інтуїтивно — стеблевий клітинний холм, що ділиться на два, кожен з яких ділиться ще раз, зрештою досягаючи десятків різних кінцевих типів клітинних долин.

Динаміка Ланжевина: додавання шуму до спуску

Генетичний вираз не є детермінованим. Транскрипція відбувається у стихійних імпульсах, і в окремій клітинці кількість молекул певного регуляторного білка може бути такою малою, що випадкові коливання становлять значну частку від загальної кількості. Модель, яка відображає це, розглядає положення кожної клітини на ландшафті як наслідок динаміки Ланжевіна — детермінований рух вниз по локальному градієнту, плюс випадковий шум на кожному кроці:

dx = -grad(U(x)) * dt + sqrt(2D) * dW x положення клітини (точка в просторі генного виразу) U(x) висота епігенетичного ландшафту на x D інтеграл шуму, що відображає стихійне генне вираження dW випадковий приріст (Броунівський рух) Термін градієнту тягне клітину вниз по схилу до найближчого улоговища, точно так само, як і кулька Уодінгтона падає під дією гравітації. Шум є тим, що робить модель біологічно правдивою: він пояснює, чому дві генетично ідентичні клітини, починаючи з одного й того ж місця, можуть опинитися в різних улоговищах, відтворюючи міжклітинну варіабельність, яку спостерігають у реальних диференційованих популяціях, навіть у добре контрольованій генетично однорідній культурі. Іноді шум такий великий, що він може повернути клітину назад через невеликий хребет — рідкісне явище за звичайних умов, але саме той тип переходу, який використовується в техніках індукції плюропотенції (перепрограмування дорослої клітини до станцю стовбуркових клітин) в цій мові, навмисно збільшується.

dx = -grad(U(x)) * dt + sqrt(2D) * dW

x      cell's position (a point in gene-expression space)
U(x)   the epigenetic landscape's height at x
D      noise intensity, reflecting stochastic gene expression
dW     a random increment (Brownian motion)

Що пояснює ландшафт того, чого не говорить просте дерево родинства

Підручник родинства говорить вам, які типи клітин походять від яких, але нічого не говорить про стабільність, зворотність або чому деякі переходи є загальними, а інші зникаючими. Зображення ландшафту відповідає всім трьом одночасно: глибина долини відповідає стійкості типу клітин до порушення, висота гребенів між двома долинами відповідає тому, наскільки важко перетворити один тип в інший, а загальна топологія — скільки разів ландшафт розгалужується та де — безпосередньо відповідає схемі підключення основної генної регуляторної мережі. Саме тому ландшафт Ваддінга, незважаючи на те, що спочатку був намальований від руки, залишається стандартним концептуальним і все більш обчислювальною рамкою, до якої звертаються біологи клітин для обговорення диференціації, перепрограмування та стабільності ідентичності клітин.

Часті запитання

Спробуйте наживо

Усе, що вище, працює прямо у вашому браузері — відкрийте Stem Cell Differentiation і змінюйте параметри під час роботи. Нічого не встановлюється, нічого не завантажується на сервер, уся модель живе в одній вкладці.