Полімеризація гемоглобіну Сіклера

Один Амінокислотний Залік, Один Липкий Шар

Молекулярне коріння серповидно-клітинної анемії полягає у мутації в гені, що кодує бета-еритроглобін – один із чотирьох білкових ланцюгів (два альфа та два бета), які разом утворюють повну молекулу гемоглобіну. Мутація змінює одну базову пару ДНК, що в свою чергу змінює шостий амінокислотний залишок бета-ланцюга з глутамінової кислоти – яка має негативний заряд і легко взаємодіє з водою – на валін, який є неполярним і віддає перевагу уникати води – властивість, яку біохіміки називають гідрофобністю. У киснево насиченому гемоглобіні це положення знаходиться в місці молекули, де заміна практично не має функціонального наслідку, оскільки загальна форма киснево насиченого гемоглобіну ніде поблизу не виявляє сумісного біндуючого карману. Ключовим є те, що відбувається, коли гемоглобін вивільняє зв’язаний кисень. Усі молекули гемоглобіну – нормальні та серповидноклітинні – зазнають визнаше конформаційного зсуву, коли вони переходять зі стану киснево насиченого (R) у стан дезаксигенованого (T), цей зсув ледь переміщує поверхневі ознаки молекули. У випадку специфічно дезаксигенованого гемоглобіну HbS цей зсув приводить до того, що гідрофобний валіновий залік на одній молекулі гемоглобіну стає близьким до природного гідрофобного карману бета-ланцюга сусідньої молекули гемоглобіну, карман, який існує в нормальному дезаксигенованому гемоглобіні, але не має нічого сумісного для захоплення. У HbS виявлений валін безпосередньо вписується в цей карман, утворюючи перший липкий контакт між двома молекулами гемоглобіну, контакт, який, повторюючись на багатьох молекулах одночасно, є насінням, з якого росте вся патологічна полімерна структура.

Початок та різкий поріг розчиненості

Збійнена гемоглобін згортається за тим самим фундаментальним фізичним принципом, що й агрегація білкових частинок (наприклад, білкова частинка), і багатьох інших патологічних процесів самозбирання: це початково-залежна полімеризація, тобто вона відбувається через повільний, невигідний початковий етап, коли невелика група молекул гемоглобіну випадково об'єднується в стабільну початкову структуру, яка називається ядром, за яким слідує значно швидший етап, коли додаткові молекули гемоглобіну додаються до цього існуючого ядра набагато швидше, ніж вони могли б сформувати його з нуля. Цей кінетичний шаблон створює вражаюче різкий, поріг-подібний характер у реальних еритроцитах: нижче певної критичної концентрації деоксигенованого HbS, яка називається порогом розчиненості, практично не утворюється жодного полімеру протягом часу, який відповідає проходженню еритроцита через циркуляцію, оскільки початковий етап початку просто занадто повільний для завершення. Вище цього порогу, однак, згортання може відбуватися вибухово швидко, іноді завершуючись протягом частки секунди, коли умови сприятливі, після чого існує вже існуюче ядро. Оскільки ймовірність успішного початкового етапу зростає різко, а не поступово, як і з концентрацією HbS, так і з часткою гемоглобіну, що є деоксигенованим, незначні фізіологічні зміни, наприклад, трохи нижчий тиск кисню в певній капілярній системі або трохи вища внутрішньоклітинна концентрація гемоглобіну через легку зневоднення, можуть перевести еритроцит із стану повної безпеки до швидкого, деформуючого згортання, часто без попередження. Цей різкий нелінійний поріг поведінки є точно тим, що побудовано цю симуляцію для того, щоб зробити його видимим і регульованим, оскільки це пояснює, чому симптоми серповидно-клітинної анемії можуть бути такими непередбачуваними та епізодичними, незважаючи на те, що вони виникають із повністю детермінованого молекулярного процесу.

Від волокна до кільцеподібної форми: Механічна деформація клітини

Після формування ядра окремі полімери HbS швидко урізаються та асоціюються між собою, утворюючи характерну чотирнадцятиниткову спіральну структуру, значно товстішу та міцнішу за окрему полімерну ланцюг. З поглибленням деоксигенації всередині еритроцита або її збереженням ці волокна продовжують рости та множитися, поки не займають значну частину внутрішнього простору клітини. Оскільки ці волоння набагато довші за діаметр еритроцита, вони не можуть просто згортатися всередині клітини; замість цього вони тиснуть назовні проти гнучкого цитоплазматичного мембрани зсередини, фізично вигинаючи та урізаючи нормальну бікільцеподібну форму диска в кільцеподібну або кільцеподібну форму, яка дає хворобі її назву. Крім того, цей процес початково є зворотним: якщо клітина повертається в киснево-багату обстановку, наприклад, коли вона проходить назад через легені, перш ніж мережа волокон стане надмірно розгалуженою, HbS вивільняє вуглекислий газ і повторно зв’язує кисень, полімер розпадається і клітина повертається до нормальної форми, процес, який клітини можуть повторювати кілька разів на початку свого життя. Однак повторні цикли утворення та розчинення кільцеподібної форми поступово пошкоджують мембрану еритроцитів через механічні напруги і втрату ліпідів та цілісності цитоскелету мембран, а після достатньої кількості циклів еритроцит може стати незворотним кільцеподібним, не здатним повернутися до нормальної форми навіть при повному насиченні киснем. Ці незворотньо кільцеподібні клітини є механічно крихкими, що сприяє хронічній гемолітичній анемії, характерній для серповидно-клітинної хвороби, і жорсткими, не здатними просуватися крізь вузькі капіляри так, як це роблять здорові еритроцити, що закладає основу для вазоокклюзійних криз, які викликають біль та пошкодження органів, пов’язані з цією хворобою.

Тензійність кисню як клінічний тригер

Оскільки полімеризація безпосередньо залежить від частки гемоглобіну, який є неокисленим, будь-яка умова, яка знижує тиск кисню в тканинах або уповільнює транзитний час еритроцитів через капіляри достатньо довго для того, щоб деоксигенація відбулася до повернення крові з киснем, може спровокувати кризу захворювання на сідемокровицях у людини з сідемокровоштою спадністю. Висота збільшує кількість доступного кисню в видихуваному повітрі та є добре відомим тригером, тому людям із сідемокровоштою ознакою або захворюванням рекомендується особливо уважно ставитися до польотів на некомпресованих літаках або в гори. Зневоднення підвищує внутрішньоклітинну концентрацію гемоглобіну в еритроцитах, коли клітина втрачає воду, що змушує HbS досягти або перевищити критичний поріг розчинності навіть за заданого тиску кисню, тому гідратація є одним із найбазовіших і найчастіше підкреслених стратегій лікування людей із цим станом. Інфекції та лихоманка збільшують метаболічний попит на кисень в організмі в тканинах протягом часу, одночасно часто зменшуючи ефективність доставки кисню, що є комбінацією, яка часто призводить до болючих кризів і тому інфекції контролюються особливо агресивно у пацієнтів із сідемокровоштою спадністю. Холодне впливає на судини поблизу шкіри, що викликає звуження кровоносних судин, уповільнюючи кровотік і збільшуючи час, протягом якого еритроцити перебувають у середовищі з низьким рівнем кисню та низьким потоком, де полімеризація має більше можливостей для розвитку. Навіть нормальне фізіологічне середовище селезінки, медули нирок і областей із відносно повільного кровотоку з низьким рівнем кисню в організмі представляють області хронізовано підвищеного ризику захворювання на сідемокровицях, що пояснює, чому ці органи часто демонструють непропорційно серйозну довготривалу шкоду у людей із сідемокровоштою спадністю, незалежно від будь-яких гострих тригерних подій.

Від молекулярного відкриття до моделі захворювання

Хвороба серповидної крові займає особливе місце в історії молекулярної медицини, оскільки це було перше людське захворювання, яке остаточно простежилося до конкретної, окремої молекулярної дефектності. У 1949 році хімік Лінус Поллінг та його колеги продемонстрували, що гемоглобін від пацієнтів із серповидною хворобою відрізнявся міграцією в електричному полі порівняно зі звичайним гемоглобіном, доводячи, що захворювання пов’язане зі зміненою білковою молекулою та вигадуючи термін «молекулярне захворювання» для опису цього нового способу розуміння хвороби. До 1956 року біохімік Вернон Інгрем визначив точну дефектність, ідентифікувавши одно-амінокислотну заміну на позиції шість у бета-ланцюгу, яка досі є одним із найчіткіших прикладів, викладених у біології, того, як зміна одного нуклеотидного бази призводить до зміни послідовності білків, зміни поведінки згортання білків, зміни клітинних механік та, зрештою, загального клінічного захворювання. Постійність серповидної мутації в людських популяціях, незважаючи на серйозні наслідки для здоров’я, сама по собі є визнаним прикладом еволюційного компромісу, відомого як гетерозиготное перевага або збалансована поліморфізм: люди, які успадкували одну копію серповидної мутації та одну нормальну копію, стан, який називається серповидною хворобою, в більшості випадків здорові за звичайних обставин, але мають значну стійкість до важкої малярії, оскільки паразити, що викликають малярію, не можуть ефективно завершити свій життєвий цикл всередині еритроцитів, які містять навіть невелику кількість HbS. Ця вибіркова перевага пояснює, чому серповидну мутацію зустрічають найчастіше в популяціях з походженням із регіонів, де малярія історично був ендемічним, що є вражаючим прикладом того, як окрема молекулярна особливість у хімії згортання гемоглобіну сформувала генетику людини на рівні континенту.

Часті запитання

Спробуйте наживо

Усе, що вище, працює прямо у вашому браузері — відкрийте Sickle Cell Hemoglobin Polymerization і змінюйте параметри під час роботи. Нічого не встановлюється, нічого не завантажується на сервер, уся модель живе в одній вкладці.