КВЕД: Кількісна оцінка схильності до ліків

Два QED: Одна абревіатура

Якщо ви шукали QED, очікуючи діаграми Фейнмана та взаємодії фотонів-електронів, то ви потрапили на зовсім інше QED. У хіміноінформатиці та відкритті ліків QED означає Кількісну оцінку «лікарськисті» властивостей, яку в 2012 році було представлено Г. Річардом Бікбертоном та його колегами у статті Nature Chemistry. Це нічого спільного з квантовою теорією поля; спільне скорочення – це випадковість. «Лікарськисті» QED ставить набагато більш практичне питання: враховуючи структуру молекули-кандидата, наскільки схожі її фізичні та хімічні властивості на ті, що мають ліки, які дійсно досягли ринку? Замість того, щоб відповідати однозначною «так» або «ні», QED повертає плавний бал між 0 (дуже не схожий на ліки) і 1 (дуже лікарський), що полегшує ранжування тисяч кандидатів один проти одного.

Проблема з правилами "Запрошення" та "Відмова"

До появи QED, хіміки часто використовували евристичні правила, такі як правило п’яти від Lipinski, щоб швидко оцінити потенційну біологічну активність молекул. Це правило стверджує, що молекули з масою понад 500 Дальтонів, LogP більше 5 або з більш ніж п’ятьма воднеподільними донорами чи десятьма воднеподільними приймачами, ймовірно, матимуть погану пероральну абсорбцію. Проблема в тому, що це лише критерії, а не точні показники. Молекула може майже відповідати цим правилам, але все ще бути ефективною, або навпаки, повністю відповідати їм і бути неефективною. Це означало, що вони втрачали важливу інформацію про те, наскільки близька молекула до оптимального стану, і це призводило до неоптимальних рішень. QED був розроблений, щоб вирішити цю проблему, зберігаючи та враховуючи нюанси, які були втрачені при використанні простих правил «запрошення» та «відмови».

Визначеність Функцій: Перетворення Сирих Даних на Плавні Оцінки

Основу цього підходу складає функція визначеності (d_i), яка є концепцією, запозиченою з промислових статистичних методів. Для кожної молекулярної властивості, що має значення, такої як молекулярна маса, LogP, кількість донорів та акцепторів водневих зв’язків, полярна поверхня, кількість обертальних зв’язків, кількість ароматичних кілець та наявність позначених структурних сигналів, функція визначеності d_i відображає вихідне значення цієї властивості на плавний графік від 0 до 1. Молекулярна маса, близька до середнього значення для затверджених оральних ліків, отримує бал близько 1, а молекулярна маса, що значно відхиляється від діапазону, характерного для прийнятих препаратів (або занадто мала, або занадто велика), отримує бал близько 0, з поступовим переходом між ними, а не різким обривом. Bickerton та колеги визначають форму кожної функції визначеності емпіричним шляхом, використовуючи фактичне розподілення цієї властивості серед великої кількості відомих оральних ліків, таким чином, криві відображають те, що насправді є успішними лікарськими засобами, а не будь-яке правило вибору. Результатом є вісім окремих оцінок від 0 до 1, по одній на властивість, кожна з яких передає відносний рівень «досконалості» замість простого бінарного рішення.

Чому це важливо

Цей ефект пояснює, чому геометричне середнє є кращим способом оцінити складні властивості молекули, ніж просте арифметичне середнє. Використання арифметичного середнього може призвести до неправдоподібно оптимістичних результатів, якщо одна з характеристик має значно гірший показник, ніж інші. Геометричне середнє, навпаки, більш чутливе до найгірших показників, що відповідає реальним вимогам у хімії та біології.

Чому це важливо

Цей ефект пояснює, чому QED став таким популярним інструментом у відкритті ліків. Коли віртуальне скринінгове кампанія або комбінаторна хімія генерують тисячі потенційних структур, QED дозволяє команді сортувати весь список за відповідністю властивостям лікарських препаратів, зосереджуючи зусилля на молекулах, найбільш імовірних для того, щоб поводитися як перспективний пероральний препарат. QED також став популярним сигналом винагороди в генеративній хімії та де-новов дизайні молекул: машинне навчання, яке мріє про нові молекулярні структури, часто навчається або налаштовується для переваги виходів із високими оцінками QED, поряд з іншими цілями, такими як прогнозована зв’язуюча здатність або синтетична доступність, щоб нові кандидати були не тільки новими, але й правдоподібно могли розвиватися. Важливо пам'ятати, що QED не є передбаченням біологічної активності, безпеки чи ефективності проти будь-якого конкретного цілі, лише статистичне твердження про те, наскільки схожі властивості молекули на ті, що спостерігаються у успішних пероральних ліків. Функції бажання Біккертона були підігнані на сотні схвалених для використання людьми лікарських препаратів, що саме пояснює, чому QED захоплює фізико-хімічні закономірності, які корелюють із тим, щоб молекула успішно стала ліками, проданими в аптеках, незважаючи на те, що воно нічого не говорить про те, чи буде конкретна нова молекула дійсно працювати проти її призначеного захворювального цілі.

Часті запитання

Спробуйте наживо

Усе, що вище, працює прямо у вашому браузері — відкрийте QED: The Quantitative Estimate of Drug-likeness і змінюйте параметри під час роботи. Нічого не встановлюється, нічого не завантажується на сервер, уся модель живе в одній вкладці.