Регулювання пролактину та зворотний зв’язок лактації

Спокійний стан: Дофамін як постійне гальмо

За межами вагітності та лактації секреція пролактину регулюється переважно гальмуванням, а не стимуляцією. Нейрони в аркуатному ядрі гіпоталамуса, відомі як тубореоінфундабілярні дофамінергічні нейрони, тонічно активуються та вивільняють дофамін у капілярну мережу середньої мезиенцимної області. Цей дофамін потрапляє через гіпофізарні портальні вени безпосередньо до передньої залози, де він зв’язується з рецепторами D2 на поверхні лактотрофних клітин. Активування цих рецепторів пригнічує вироблення циклічного АМФ всередині лактотрофа, що в свою чергу зменшує як синтез, так і вивільнення пролактину. Результат – відносно низький та стабільний рівень циркулюючої пролактини, який підсилюється лише невеликими імпульсами, пов’язаними зі сном, стресом та щоденним ритмом. Це незвично серед гормонів передньої залози. Більшість гормонів передньої залози переважно піддаються стимуляції гіпоталамічними релінг-гормонами, і видалення цього впливу призводить до падіння секреції. Пролактин працює в зворотньому порядку. Якщо зв’язок між гіпоталамусом та гіпофізом перервано або сигналювання дофаміном фармакологічно заблоковано, рівень пролактину підвищується, а не падає, оскільки домінантний гіпоталамічний вплив є гальмовим. Саме тому деякі антипсихотичні препарати, які блокують дофамінові рецептори всього мозку, включаючи D2-рецептори на лактотрофах, часто викликають підвищений рівень пролактину як побічний ефект, іноді спричиняючи несподіване виділення молока або порушення менструального циклу у людей, які не годують грудьми. Тонічне дофамінове гальмо також пояснює, чому лактотрофи є незвичайною формою серед усіх клітин гіпофіза в рості під час вагітності. Підвищений естроген під час вагітності одночасно стимулює проліферацію лактотрофів і частково пригнічує чутливість до дофаміну, тому залоза готова до виробництва гормонів, коли гальмуюче дофамінове сигналу припинено після пологів. Розуміння цього базового гальмівного кола є основним кроком перед вивченням того, як годування грудьми його скасовує, оскільки все, що слідує за лактацією, залежить від припинення гальмування, яке зазвичай завжди увімкнено.

Рефлекс присмоктування: від соска до нейронів

Перехід від спокійного, орієнтованого на дофамін гіпоталамуса до активно секретуючого починається з чисто механічного явища – присмоктування немовляти до соска та ритмічне стиснення соска та ареоли. Спеціалізовані механорецептори в шкірі соска виявляють цю стимуляцію і генерують сенсорні імпульси, які поширюються по сенсорних волокнах у міжреберних нервах до спинного мозку. Звідти сигнал піднімається через спинний мозок до середнього мозку та зрештою досягає гіпоталамуса, зливаючись з тими ж нейронами арекату, які відповідають за тонільний вивільнення дофаміну. Замість стимуляції або вивільнення гормону, цей сенсорний імпульс пригнічує дофамінергічні нейрони, тимчасово припиняючи їх інгібуючий вихід у портальну циркуляцію. З дофаміном, що не обмежує лактотрофи, пролактин вивільняється з передньої залози гіпофіза різким імпульсом, який може збільшити рівень пролактину в кровотоці в десять разів або більше протягом кількох хвилин після початку годування груддю. Саме тому секреція пролактину під час грудного вигодовування описується як пульсуюча та залежить від стимулів, а не постійна: кожна серія присмоктування генерує свій тимчасовий імпульс, і рівні зазвичай повертаються до базового рівня протягом приблизно години, якщо дитина перестане смоктати. Частота та тривалість присмоктування, таким чином, безпосередньо впливають на загальну кількість пролактинових імпульсів, які переживають лактотрофи протягом доби. Часті, інтенсивні та тривалі сеанси годування призводять до більшої кількості імпульсів та більших розмірів пролактину, тоді як рідкісні або короткі сеанси дозволяють дофаміновій тонічності повністю відновитися між годуваннями, що ілюструє, наскільки тісно цей гормональний вихід пов’язаний з фізичним актом годування груддю. Звернемо увагу, що цей рефлекс потребує безперервного сенсорного введення; це не є постійною перемикачем. Якщо годування припинити, дофамінова тонічність повертається до свого спокійного рівня протягом кількох днів або тижнів, активність лактотрофів зменшується, а секреція пролактину падає назад до базового рівня, який спостерігається у фізіології поза грудним вигодовуванням.

Дія пролактину на молочному алотелі

Звільнившись у кров’яний ритм, пролактин потрапляє до грудей і зв’язується з рецепторами пролактину на поверхні клітин альвеолярних епітеліїв – виробничих одиниць, що скупчені у вигляді кульок, розташованих у грудях. Зв’язок рецепторів активує сигнальний шлях JAK2-STAT5 всередині клітини – ланцюжок подій, який зрештою вмикає гени, які кодують білки, специфічні для молока, такі як казеїн і альфа-лакталюбін. Альфа-лакталюбілін особливо важливий, оскільки він модифікує фермент галактозилтрансферазу, перенаправляючи його активність до виробництва лактози – основного вуглеводного компоненту молока. Таким чином, сигналізація пролактином одночасно стимулює синтез білків і контролює біохімічні механізми для виробництва лактози, а також сприяє захопленню та упаковці ліпідів у жирові бульбашки молока. Це визначальна функція пролактину в лактації: воно регулює обсяг молока, який виготовляють альвеолярні клітини, і виділяє його в протоки. Процес називається лактогенезом, коли він починається, та галактогенезом, коли він підтримується протягом тижнів і місяців грудного годування. Важливо бути точним щодо того, чого не робить пролактин. Пролактин практично не бере участі в фізичному переміщенні молока з альвеол у рот дитини; цю роботу виконує окситоцин, що виділяється заднім гіпофізом у відповідь на такий самий стимул смоктання, який скорочує м’опітильні клітини навколо альвеол для запуску реакції «вивільнення». Обидва гормони виділяються одним і тим самим стимулюючим явищем, діють на одній й тій самій органі, і часто їх плутають, але вони працюють через окремі нервові шляхи та окремі клітинні цілі: пролактин регулює синтез протягом годин до днів, а окситоцин – викид протягом секунд після стимуляції. Корисним аналогом є пекарня: пролактин визначає, скільки хліба виробляють печі протягом зміни, а окситоцин – коли готовий хліб відсувається на підвікон’я. Підтримане сигналізуванням пролактином протягом наступних періодів годування також необхідно для підтримки, а не лише ініціації, лактації, що пояснює, чому нерегулярне або рідкісне грудне годування з часом зменшує загальний обсяг молока.

Пролактин і пригнічення плодючості

Поза молочними залозами, постійно підвищений рівень пролактину здійснює другий, досить відмінний фізіологічний ефект: він порушує репродуктивну вісь. Нормальні овуляторні цикли залежать від вивільнення гонадотропін-реліруючого гормону, або GnRH, з гіпоталамуса у вигляді точного пульсу, який стимулює надшлуночкову залозу до секреції лютеїнізуючого гормону та фосфоролептину. Постійно підвищений пролактин порушує цей ритм на рівні гіпоталамуса, сповільнюючи частоту імпульсів GnRH, ймовірно, завдяки впливу пролактину на кіспетінові нейрони, які зазвичай стимулюють імпульси GnRH. З приглушеним імпульсом GnRH, не відбувається викиду лютеїнізуючого гормону, фолікулярний розвиток зупиняється і овуляція не відбувається. Клінічним наслідком інтенсивного, частого грудного вигодовування є природний, хоча й не завжди надійний, період зниженої фертильності, відомий як лактаційна аменорея, під час якого менструальні цикли відсутні протягом тижнів або місяців після пологів. Ступінь пригнічення корелює з кількістю пролактину, що генерується грудним вигодовуванням: виключне, інтенсивне, цілодобове грудне вигодовування, включаючи нічні годування, підтримує рівень пролактину на достатньому рівні, щоб пригнічувати імпульси GnRH протягом тривалого періоду часу, тоді як введення формули, більші перерви між годуваннями або зменшення нічних годувань знижують середній рівень пролактину і часто дозволяють відновленню циклів протягом кількох тижнів. Ця взаємозв’язність спостерігається й поза лактацією. Патологічна гіперпролактинемія, викликана, наприклад, пролактин-секретуючою пухлиною вноду або препаратами, що блокують дофамін, виробляє той самий пригнічуючий ефект репродуктивної осі: нерегулярні або відсутні менструальні цикли у жінок і знижений лібідо з низьким рівнем тестостерону у чоловіків, оскільки той самий механізм впливу GnRH пригнічується незалежно від того, чому підвищений рівень пролактину. Клініцисти використовують цей зв’язок для діагностики, оскільки нез'ясовані аменорея поза вагітністю або грудним вигодовуванням часто спонукає до проведення аналізу крові на пролактин як один із перших кроків у розслідуванні, саме тому цей гормон має таку послідовність і добре характеризується.

Зворотний зв’язок із закладеним механізмом рефлексу

Корисно розглядати всю систему як дві взаємодіючі негативні відгукові петлі, а не як простий вмикач. Перша – це класична тонічна негативна відгукова петля: дофамін безперервно обмежує вироблення пролактину, і цей контроль є нормальним станом системи, який існує з дитинства та не пов’язаний із розмноженням. Друга – це рефлекторний нейроендокринний механізм, що активується під час грудного вживання, який не є строгою відгуковою петлею, оскільки вихід – вироблення молока під дією пролактину – сам по собі не зворотньо впливає на стимул грудного вживання, що спричинив його. Насправді, більше молока означає більше грудного вживання, яке, у свою чергу, підтримує виробництво пролактину, створюючи функціонально позитивну петлю протягом часу годування, незважаючи на те, що моменту реального гормонального контролю в гіпоталамусі – це дофаміново-залежна схема пригнічення. Пролактон сам забезпечує один справжній сигнал негативного зворотного зв’язку: підвищений рівень пролактину впливає на гіпоталамус, стимулюючи активність дофамінерфів і збільшуючи синтез місцевого дофаміну, короткочасна петля зворотного зв’язку, яка допомагає імпульсам пролактину самостійно припинитися після зупинки грудного вживання, повертаючи систему до базового рівня. Ця багатошарова архітектура пояснює численні клінічні та повсякденні спостереження одночасно. Вона пояснює, чому постачання молока надзвичайно чутливе до потреб, оскільки частіше видалення молока означає частіші вилучення дофаміну і імпульси пролактину. Вона пояснює, чому різке припинення грудного вживання може викликати дискомфорт, коли виробництво пролактину падає, а груди все ще наповнені. Вона пояснює, чому препарати, що містять дофамінові агоністи (наприклад, ті, що використовуються для зменшення утворення пролактин-секретуючих пухлин гіпофіза), можуть повністю припинити лактацію, посилюючи пригнічувальний тон, який грудне вживання було б здатне перервати. І нарешті, вона пояснює, чому стрес, який активує дофамінергічні шляхи серед інших систем, іноді може приглушувати імпульси пролактину та вироблення молока. Маніпулюючи елементами керування в симуляторі – від частоти грудного вживання до базового тону дофаміну до чутливості лактотрофів – ми бачимо, як ці дві взаємопов’язані механізми, одна постійна та пригнічуюча, а інша епізодична і рефлекторна, разом визначають, скільки молока виробляє людина, і як довго її природна фертильність залишається пригніченою.

Часті запитання

Спробуйте наживо

Усе, що вище, працює прямо у вашому браузері — відкрийте Prolactin Regulation and Lactation Feedback і змінюйте параметри під час роботи. Нічого не встановлюється, нічого не завантажується на сервер, уся модель живе в одній вкладці.