Правило п’яти Ліпінського: скринінг кандидатів у ліки за молекулярними властивостями

Устна біодоступність як вузьке місце

До 1990-х фармацевтичні компанії автоматизували процес створення нових кандидатів у ліки за допомогою комбінаторної хімії та синтезували десятки тисяч сполук на рік, значно більше, ніж могло пройти через тваринні дослідження та клінічні випробування. Вузьким місцем не було пошуку молекул, які міцно зв’язувалися з біологічною цільовою структурою в пробірці; це ставало легшим. Вузьким місцем була усна біодоступність: частка дози, що прийомиться перорально, яка виживає після травлення, перетинає стінку кишківника та досягає кров’яного потоку в незміненому вигляді. Молекула могла бути вражаюче зв’язуюча сполука в Петрі, і все ж повністю зазнати невдачі, якщо вона була занадто великою, надмірно жирною або занадто багато містила полярних груп, щоб пройти через ліпідні мембрани, що вистилають кишківник. Ліпінський, працюючи в Pfizer, проаналізував фізичні властивості приблизно 2300 ліків, які пройшли до фази II клінічних випробувань, та шукав числові закономірності, що розділяли сполуки з прийнятною усною абсорбцією від тих, що ніколи не досягали успіху на преклінічному етапі. Результатом було не суворий фізичний закон, а проста, запам’ятовувана фільтрація, яку можна було обчислити миттєво з структури молекули, дозволяючи хімікам відкидати очевидно безперспективних кандидатів до початку місяців та витрат на лабораторні дослідження.

Чотири порогові значення та їх фізичний зміст

Правило п’яти Ліпінського встановлює чотири порогові значення, кожне з яких сигналізує про те, що молекула є поганим кандидатом на оральний препарат, якщо його порушено. По-перше, молекулярна маса (ММ) не перевищує 500 Дальтон; більші молекули зазвичай занадто об’ємні, щоб ефективно дифундувати через щільно упакований ліпідний білан інтестинальних клітин. По-друге, розрахований коефіцієнт розподілу між октаном і водою (ЛоГП) не перевищує 5; ЛоГП вимірює, як молекула розподіляється між жировою (октаном) фазою та водною фазою, і він повинен бути достатньо “жирним”, щоб прослиснути через ліпідну мембрану, але не настільки “жирним”, щоб він ніколи не розчинявся у водних рідинах шлунково-кишкового тракту та крові. По-третє, кількість донорів водневих зв’язків не перевищує 5, враховуючи суму всіх OH та NH груп у молекулі; кожен донорний центр утворює сильні водневі зв’язки з водою, які необхідно видалити перед тим, як молекула зможе проникнути в жирну внутрішню частину мембрани, тому надмірна кількість донорів діє як анкер, утримуючи молекулу у водній фазі. По-четверте, кількість приймачів водневих зв’язків не перевищує 10, враховуючи суму всіх атомів азоту та кисню в молекулі, оскільки ці атоми також притягують молекули води через водневі зв’язки і додають до цієї ж пеналі для перетину мембрани. Кожне з цих чотирьох чисел – 500, 5, 5 та 10 – є кратним 5, що й пояснює, чому хіміки назвали це Правилом п’яти: легка мнемоніка для простого розрахунку.

Чому важливо враховувати кілька критеріїв

Оригінальний аналіз Ліпінського 1997 року виявив важливу річ: окреме порушення будь-якого з чотирьох порогових показників само по собі не руйнує здатності сполуки добре всмоктуватися в ротовій порожнині. Багато успішних препаратів, які добре всмоктуються, лежать трохи вище межі LogP 5 або мають молекулярну масу 520 або 540 Дальтонів, і все ще добре всмоктуються, оскільки інші три властивості компенсують. Однак коли сполука одночасно порушувала два або більше правил, ймовірність поганого всмоктування або поганої проникності значно зросла. Логіка є накопичуваною: кожен порушений поріг представляє собою ще один фізичний бар’єр, чи то надмірна вага, чи надмірна поляризація, чи занадто багато груп водневих зв'язків, які люблять воду, а кишкова оболонка безжалісно до будь-яких молекул, які накопичують кілька перешкод одночасно. Саме тому правило застосовується переважно як рахунковий – а не як чотири незалежні ворота «прохід/не прохід»: сполука з масою 480, LogP 4,2, 3 водневими донорами та 7 водневими приймачами проходить чисто за цими чотирма критеріями, тоді як сполука з масою 560 і LogP 5,8 (два порушення) позначена як високовуривну кандидатуру на проблеми з всмоктуванням, навіть якщо кожен окремий номер лише помірно перевищує свій поріг.

Чим важливе це

Сьогодні правило п’яти від Ліпінського вбудоване в програмне забезпечення, яке використовується практично у всіх фармацевтичних та біотехнологічних компаніях як майже миттєвий обчислювальний фільтр. Оскільки MW, LogP, кількість донорських вод-зв’язків і кількість акцепторів вод-зв’язків можна обчислити безпосередньо з двохвимірної структури молекули за тисялі секунди, хіміноінформаційні труби регулярно перевіряють віртуальні бібліотеки мільйонів потенційних структур і відкидають ті, що мають два або більше порушень правила, перш ніж буде виготовлено зразк. Це має величезне значення для вартості та швидкості: синтез сполуки та її проведення через досліди на поглинання може зайняти дні чи тижні та реальну лабораторію бюджету, тоді як перевірка Правила П’яти займає практично ніякого часу. Це правило зазвичай використовується разом з іншими обчисленими властивостями, такими як топологічна поверхнева площа та кількість обертальних зв'язків, як частина ширшого скринінгу «лікарських препаратів» або ADMET (поглинання, розподіл, метаболізм, виведення, токсичність), де дешеві обчислювальні фільтри поступово звужують величезні потенційні басейни до керованого переліку, вартість синтезу та тестування.

Обмеження: Не є абсолютною правовою нормою

Ліпінський сам був обережним, описуючи Правило п’яти як керівництво, засноване на конкретному наборі даних, а не на жорсткому фізичному законі. Його винятки численні та добре відомі. Природні препарати, отримані з продуктів, антибіотики та багато протигрибкових препаратів регулярно порушують кілька порогових значень; наприклад, молекула ванкоміцину має молекулярну масу більше 1400 Дальтон і десятки донорів та акцепторів водню, але залишається клінічно ефективною, частково завдяки тому, що такі молекули проникають через механізми, інші ніж простий пасивний дифузії, включаючи активну транспортування білковими мембранами. Правило було також явно розроблено лише для малих, перорально прийомих, пасивно поглинаються молекул, тому воно не застосовується до біологічних препаратів, таких як антитіла, пептиди та вакцини, які вводити внутрішньовенно і обходять кишечний бар’єр повністю, або до препаратів, що залежать від активних транспортерів для переходу через мембрани. Через ці

Часті запитання

Спробуйте наживо

Усе, що вище, працює прямо у вашому браузері — відкрийте Lipinski's Rule of Five: Screening Drug Candidates by Molecular Properties і змінюйте параметри під час роботи. Нічого не встановлюється, нічого не завантажується на сервер, уся модель живе в одній вкладці.