Істопатологічне виявлення метастазування та стадінг pN

Чому важливо досліджувати лімфатичні вузли, і чому це складно

Лімфатичні вузли діють як фільтраційні контрольні точки в лімфатичній системі, і для багатьох пухлинних новоутворень, включаючи рак грудей, вони зазвичай є першим місцем, куди потрапляють ракові клітини, якщо вони відриваються від основного утворення. Наявність раку в сусідніх лімфатичних вузлах і їх кількість є одним із найсильніших прогнозних факторів для того, як повесться пухлина та які методи лікування будуть найбільш відповідними, що й пояснює важливість сентинольної лімфатичної залози – першої залози, до якої досягає лімфодренаж від пухлини – яка часто видаляється та досліджується після діагнозу раку грудей. Саме дослідження ускладнюється. Видалена лімфатична залоза нарізається на тонкі пластини, монтуються на скляні слайди та фарбуються, як правило, гематоксином і еосином (H&Е), щоб зробити видимими клітинні ядра та тканини під мікроскопом. Патологоанатом має систематично сканувати всю пластину з високим збільшенням, шукаючи ракові клітини серед нормальної лімфоїдної тканини залози. Істинний метастатичний осередок може бути великою, очевидною твердою масою, але він також може представляти собою невелику кількість розсіяних клітин, що займають незначну частину слайда, і його легко пропустити під тиском часу при розгляді десятків слайдів у одному випадку.

Повне зображення слайдів та виклик CAMELYON

Цифрова патологія перетворює скляні мікроскопічні пластини на повні зображення слайдів: надзвичайно високоякісні цифрові сканування, які часто досягають розмірів гігапікселів, що можуть бути переглянуті, прокоментовані та, що важливо, оброблені обчислювально. Це відкрило двері до природного питання: чи може алгоритм комп’ютерного зору, навчений на достатній кількості розмічених зразків, навчитися виявляти регіони метастатичних пухлин у повному зображенні слайду самостійно? CAMELYON (CAncer MEtastases in LYmph nOdes) був публічним науковим викликом, створеним для того, щоб дати відповідь на це питання суворо, використовуючи розмічені повні зображення слайдів лімфатичних вузлів грудного раку. Результати, опубліковані Бейнорді та колегами, добре задокументовані і варті точного зазначення, а не перебільшення: найкращі алгоритми, які брали участь у виклику, досягли точності виявлення, яка відповідала або наближалася до точності експертів-патологів, що працювали під фіксованим часовим обмеженням на одному і тому ж наборі слайдів, а поєднання прогнозів алгоритму з незалежною перевіркою патологом перевершувало як алгоритм, так і патолога, які працювали самостійно. Це не означало, що ШІ має замінити діагностику патологів, і дослідники не стверджували цього. Це означало, що скринінг на основі ШІ, алгоритми, які відзначають області для ближчого людського аналізу, є надійною та дійсно корисною супутньою оцінці експертів, а не заміною їй.

Як працює детектор на основі патчів

Велика картинка повного шару занадто велика, щоб її подавати в модель цілком, тому стандартний підхід, і той, який ілюструє це моделювання безпосередньо, полягає у розділенні зображення на сітку невеликих плиток, які часто називають патчами, та класифікувати кожну плитку незалежно як пухлинну або нормальну тканину. Зшивання цих прогнозів для кожної плитки разом дає теплову карту по всьому шару, яка підкреслює області, найбільш імовірно містять пухлини, для подальшого розгляду патологом. У цьому моделюванні сітка з 100 невеликих плиток є прямим, спрощеним представленням цього процесу: кожна пліка представляє собою патч симульованої тканини, плитки позначені як пухлинні або ні, і візерунок позитивних плиток аналізується точно так само, як справжній контур аналізує зшиту теплову карту, шукаючи безперервні області та вимірюючи їх розміри. Звичайно, реальні системи набагато складніші, зазвичай використовують згорткові нейронні мережі, навчені на тисячах плиток, позначених експертами, але основна логіка – незалежне класифікування плиток із подальшою просторовою агрегацією – однакова, і саме цю ідею дає змогу безпосередньо маніпулювати цим моделюванням за допомогою слайдера.

Реальні діапазони стадінгу pN за AJCC

Коли знайдено метастатичне ураження, його розмір визначає, в який з трьох реальних, клінічно визначених діапазонів він потрапляє відповідно до системи стадінгу AJCC (Американського комітету з раку), якою фактично використовується патологічні звіти. Ізольовані пухлинні клітини (ІПК) описують окремі пухлинні клітини або невеликі кластери, що не перевищують 0,2 мм. Лімфатичні вузли, які містять лише ІПК, за звичайною практикою виключаються з підрахунку позитивних вузлів для класифікації N, хоча вони також фіксуються, оскільки такі ураження мають іншу прогностичну вагу, ніж справжня метастаза. Mікрометастази охоплюють ураження, більші за 0,2 мм, але не більше 2,0 мм. Цей діапазон позначається як pN1mi в патологічному звіті та вважається позитивним у відношенні до лімфатичних вузлів, відмінним від ІПК. Макрометастази охоплюють будь-яке ураження, більше 2,0 мм – діапазон, який більшість людей мають на увазі, коли неофіційно говорять про те, що лімфатичний вузол «має рак», і він входить до категорій pN1a та вище залежно від кількості залучених вузлів. Ці порогові значення не є випадковими: вони відображають накопичений обсяг результатів клінічних досліджень, які пов’язують розмір ураження з прогнозом і ймовірністю того, що пацієнт отримає користь від додаткового лікування – саме тому патологічний звіт вказує току діапазон розмірів замість просто «позитивний» або «негативний».

Ілюстративна карта масштабу симулятора

Щоб зробити реальні міліметрові порогові значення відчутними на невеликій сітки патчів, цей симулятор чітко визначає свою карту масштабу, а не залишає її неявною. Сітка 10×10 з 100 патчів представляє змодельоване поле розміром 2,0 мм × 2,0 мм з зображення цілого шару лімфоми, що означає, що кожен патч приблизно відповідає 0,2 мм тканини. Цей конкретний масштаб був обрано навмисно, щоб сітка могла ілюструвати всі три реальні смуги. Одиновий позитивний патч, оточений негативними патчами, потрапляє точно на реарний межу ізольованої пухлини в 0,2 мм. Неперервний кластер кількох сусідніх патчів знаходиться в діапазоні мікрометастазів від 0,2 до 2,0 мм. Відкладення, яке розростається, щоб охопити всю ширину або висоту сітки, наближається до реального межі 2,0 мм у макрометастазування. Симулятор вимірює найбільшу з’єднану групу патчів із позитивною пухлиною, перевіряє її ширину та висоту в змодельованих міліметрах і надає категорію pN, яка є ілюстративною, безпосередньо, точно як реальне відкладення визначає свою реальну категорію стадінгу за найбільшою лінійною розмірністю. Важливо бути конкретним щодо обмежень цього відображення: поле зору 2 мм на 2 мм є лише невеликою частиною справжнього поперечного зрізу лімфоми, який може перевищувати сантиметр у ширину, а сітка з 100 патчів є суттєвим спрощенням гігапіксельного зображення цілого шару, оброблюваного навченим нейронним мережею. Симулятор побудовано для того, щоб чітко показати логіку порогових значень розмірів і концепцію виявлення, а не відтворити повний масштаб або складність справжньої цифрової патологічної трубки.

Розсіяні проти Згустків: Чому Має Важливість Просторова Модель

Моделювання симулятора має два просторові режими, оскільки справжні метастатичні ураження визначаються не лише кількістю залученої тканини, але й тим, як цей залучений об’єм розподілений. Ізольовані пухлинні клітини, як правило, розсіяні окремими клітинами або невеликими незв’язними кластерами в звичайному лімфатичному середовищі, що точно відповідає «розсіяній» моделі на сітці: позитивні ділянки, розділені одна від одної. Навпаки, справжній метастаз – це безперервний масив пухлинних клітин, який виник з єдиного джерела, що точно імітується «згустковою» моделлю: однорідна область росту, яка розростається від випадкового початкового ділянки. Це розрізнення не є лише візуальним у симуляторі, а й діагностично реальне: одна й та ж загальна площа позитивних пухлинних ділянок може призвести до абсолютно різних результатів pN, залежно від того, чи вони розсіяні, чи згущені, оскільки критерії розміру AJCC визначаються ступенем безперервності одного ураженого ділянки, а не сумарною площею позитивних пухлинних ділянок, що знаходяться окремо та не пов’язані між собою. Спостереження за зміною позначки pN при перемиканні моделі на фіксованому відсотку позитивних пухлинних ділянок є прямим способом побачити, чому просторова модель, а не лише кількість, визначає реальний результат стадінгу.

Чому AI-допоможна скринінг є реальним рішенням для реальної вузької точки

Повертайтеся до проблеми масштабу, описаної раніше: повний зріз зображення може представляти тисячі окремих полів мікроскопа високої потужності, і клінічно значущий осередок, особливо мікрометастаз або ізольовані пухлинні клітини, може займати лише невелику кількість цих полів. Ручне переміщення через кожен об’єкт під діагностичним збільшенням для кожного вузла у всіх пацієнтів з безперервною увагою є справді вимогливою роботою, і час патолога є обмеженим та цінним ресурсом у кожній системі охорони здоров'я. Це добре задокументоване обґрунтування дослідницької лінії CAMELYON та ширшої області обчислювальної патології: не для того, щоб позбавити патолога від участі, а для того, щоб ефективно спрямувати їхню увагу, виділяючи регіони слайду, найбільш імовірно містить щось пухласте, щоб експертна час перегляду приділялася там, де це має найбільше значення. Той факт, що комбінований алгоритм плюс перегляд патологом перевершив будь-кого з них окремо, є найяскравішим доказом того, що ця комплементарна рамка, а не рамка автоматизації замінює експерта, є тією, яка підтримується опублікованими результатами.

Часті запитання

Спробуйте наживо

Усе, що вище, працює прямо у вашому браузері — відкрийте the simulation і змінюйте параметри під час роботи. Нічого не встановлюється, нічого не завантажується на сервер, уся модель живе в одній вкладці.