Мережі Регулювання Генів: Перемикачі, Осцилятори та Функції Hill

Генетичні фактори регулюють експресію генів, подібно до електричних ланцюгів

Дійсно, ген не просто сидить і читається з фіксованим темпом – його білковий продукт може вмикати або вимикати інші гени, що, у свою чергу, можуть впливати на інші гени, створюючи зворотний зв'язок із першим геном. У результаті утворюється генетична мережа регулювання: ноди – це гени, а ребра – ‘цей білок активує або пригнічує цей ген’, і вся система поводиться менш як перелік деталей і більше як аналогова електронна схема, побудована з промоторів та репресорів замість транзисторів.

Стандартний спосіб математично моделювати один з цих елементів – це функція Хілла, яка відображає, як вплив транскрипційного фактора на цільовий ген насичується зі збільшенням його концентрації, а не зростає безмежно:

активація: f(x) = x^n / (K^n + x^n) – зростає від 0 до 1, коли x зростає пригнічення: f(x) = K^n / (K^n + x^n) – падає від 1 до 0, коли x зростає K = концентрація на рівні півмаксимального ефекту, n = коефіцієнт Хілла (швидкість/кооперативність) Високий коефіцієнт Хілла ‘n’ дає майже миттєву реакцію – цільовий ген практично вимкнений нижче K і практично увімкнено вище нього – що точно відповідає різкому, кооперативному зв'язуванню, яке часто демонструють реальні транскрипційні фактори, коли кілька копій повинні зв’язатися разом для досягнення ефекту.

activation:  f(x) = x^n / (K^n + x^n)      rises from 0 toward 1 as x grows
repression:  f(x) = K^n / (K^n + x^n)      falls from 1 toward 0 as x grows
K = concentration at half-maximal effect,  n = Hill coefficient (steepness / cooperativity)

Перемикач: пам'ять клітини

З’єднавши два гени так, щоб кожний пригнічував другий, ви отримаєте перемикач із двома стабільними станами (ген A ввімкнено/ген B вимкнено або навпаки), і мережа буде знаходитися в тому стані, в якому вона почала або в якому вона була останнього разу. Це було побудовано Gardner, Cantor та Collins у 2000 році в E. coli, один із засновуючих експериментів синтетичної біології, і воно працює як проста форма клітинної пам'яті — тимчасовий сигнал може перемкнути перемикач, але стан зберігається після зникнення сигналу, подібно до поведінки SR-клапанного ланцюга в цифрових пристроях.

Реппресилятор: часы, сделанные из трех репрессоров

Вместо двух используйте три генетические петли в режиме подавления — A подавляет B, B подавляет C, C подавляет A — и вместо того чтобы достичь стабильного состояния система может колебаться: белок каждого гена повышается, подавляет следующий, падает, когда свой репрессор поднимается, и цикл повторяется бесконечно. Это реппресилятор, построенный Эловицем и Лейблером в 2000 году как вторая основанная синтетическая схема, и он продемонстрировал, что самоподдерживающийся биологический часы можно сконструировать из частей без колебаний на своей собственной частоте — колебания являются чисто следствием топологии сети (нечетное количество подавляющих краев в замкнутом контуре) плюс соответствующие скорости деградации, а не особенность какого-либо одного гена.

Передзгольні петлі: вбудовані фільтри

Поза перемикачами та годинниками, одна триву́тна мотива — ген А регулює ген В як безпосередньо, так і опосередковано через ген С — зустрічається набагато частіше у реальних регуляторних мережах (наприклад, у E. coli), ніж випадкове з’єднання, оскільки вона виконує корисну функцію обробки сигналів. Коherentна передзгольна петля, де прямий і опосередкований шляхи мають однаковий знак, діє як фільтр стійкості: вона повністю вмикає ген В лише тоді, коли сигнал з А залишається присутнім достатньо довго для того, щоб повільніший опосередкований шлях через С наздогнав його, що відфільтровує короткі імпульсні шуми, зберігаючи при цьому відповідь на стабільні сигнали. Некогерентна передзгольна петля, де два шляхи не узгоджуються, замість цього виробляє імпульс — швидке підвищення від прямого шляху, слідує за поверненням до базового рівня, коли пізніше протилежний опосередкований шлях наздоганяє його.

Чому використовуються Рівняння Диференціального Приведення та де вони зазнають невдачі

Моделювання концентрацій білків і мРНК як безперервних змінних, керованих звичайними диференціальними рівняннями – виробнича швидкість у вигляді Hill-функції регуляторів, мінус лінійний термін деградації – працює добре, коли кількість молекул становить сотні або тисячі, що є типовим для багатьох генів. Однак деякі регулятори присутні лише в кількох копіях на клітинці, і дискретність та випадковість окремих зв’язків та транскрипційних подій (стохастичний шум) можуть бути достатньо значними, щоб безперервні РДП не враховували реальної поведінки, наприклад, генетично ідентичні клітини в одному й тому ж середовищі закріплюються у зовсім різних станах лише через випадковість – що само по собі може бути метою, як-от утриматися бактеріальних популяцій та диференціювання сто верху.

Frequently asked questions

Спробуйте наживо

Усе, що вище, працює прямо у вашому браузері — відкрийте Gene Regulatory Network і змінюйте параметри під час роботи. Нічого не встановлюється, нічого не завантажується на сервер, уся модель живе в одній вкладці.