Біологія легень та легенівна фізіологія

Вступ до біології легень

Леген є унікальним органом, що виділяється — його поверхня газообміну площею 70 м2 контактує з навколишнім середовищем при кожному диханні, видобуваючи кисень та виводячи CO2, одночасно захищаючи господаря від вдиханих патогенів, частинок та токсичних хімікатів. У людській легені міститься понад 40 різних типів клітин, організованих у дихальні шляхи, респіраторні бронхіоли, альвеолярні дистальці та альвеоли — кожен регіон з особливою клітинною біологією. Міжштучний інтерфейс альвеол надзвичайно тонкий (0,2-2 мікрометри), що забезпечує ефективний газообмін, який приводить в дію різниця парціальних тисків, одночасно підтримуючи барьерну функцію проти витоку рідини під мікросудинним гідростатичним тиском легені.

Хвороби легень є одними з найпоширеніших у світі: ХОЗЛ вражає 380 мільйонів людей; астма — 350 мільйонів; пневмонія вбиває понад 2,5 мільйони щорічно; рак легенів має найвищий рівень смертності від раку; ідіопатична легенева фіброзна хвороба (ІЛФ) має середню тривалість життя 3-5 років. Пандемія COVID-19 викликала гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС) у важких випадках, що підкреслює центральну роль легенів у системі запалення та багатоорганній недостатності. Розуміння біології легень — від фізики поверхневого активного речовини до очищення слизом, від альвеолярних стовбурових клітин до гладкому м’язу дихальних шляхів — сприяє розробці цілеспрямованих терапій для цього ряду захворювань легень.

Біологія альвеолярних клітин

Епітелій альвеол

Епітелійна оболонка альвеол складається з типів I (АТІ) та II (АТІІ) пневмоцитів. Клітини АТІ покривають 90-95% поверхні альвеоли, незважаючи на те, що вони є меншою кількістю клітин – вони великі, плоскі, тонкі клітини, оптимізовані для газообміну, з спеціалізованими каналами водного балансу (AQP5) на основі аквапорину. Клітини АТІІ є кубічними секреторними клітинами, які виробляють і рециркулюють пульмонарний профілактичний фактор (ППФ) (SFTPB, SFTPC, SFTPD, ABCA3), регулюють склад альвеолярної рідини та функціонують як клітини-предковники альвеол після травми. Мутації у SFTPB і SFTPC викликають сімейну інтерстиціальну пневмонію та реসপнальний дистрес-синдром новонароджених. Клітини АТІІ служать пулом клітин-стовпівників альвеол – активуючи стани Krt8 транзиції під час регенерації, що є важливим для відновлення після інфекцій грипу, SARS-CoV-2 та інших захворювань, викликаних ARDS. ,

Епітелій дихальних шляхів та мукоциліарний транспорт

Проксимальний епітелій дихальних шляхів містить клітини з ресцин, залозистих клітин, що виділяють слиз (goblet cells), клітин клубочків (секреторних, колишніх клітин Клара), базових стовпів, іоноцитів та рідкісні нейроендокринні клітини. Клітини з ресцин мають близько 200 ресцин на клітину, що рухаються з частотою 8-15 Гц у скоординованій метахронній хвилі, яка штовхає слизовий шар (мукоциліарний ескалатор), несучи затримані частинки, патогени та сміття до ротоглотки для видалення. Порушення ресцин при первинній циліндричній дизкінезії (ПЦД) викликають бронхіектазу, синусит і situs inversus. Мутація CFTR при муковізому зменшує поверхню альвеолярної рідини, припиняє мукоциліарний транспорт та спричиняє повторні бактеріальні інфекції, бронхіектаз та недостатність підшлункової залози. Модулятори CFTR (івакафтор, люмакафтор, елексакафтор-тезакафтор-івакафтор) виправляють дисфункцію CFTR, що покращує результати муковізому.

Біологія поверхнево-активних речовин

Поверхнево-активна речовина легень – це ліпопротеїновий покрив, що виробляється клітинами ATII, який знижує натяг поверхні альвеолярної рідини — без нього маленькі альвеоли б’лися б (за законом Лапласа: менший радіус = вищий тиск, сприятливо для колапсу, якщо натяг поверхні зменшується пропорційно). Поверхнево-активна речовина складається з 90% ліпідів (70% DPPC – фосфоліпід, що має поверхневу активність), а також з чотирьох білків поверхнево-активних речовин (SP-A, SP-B, SP-C, SP-D), які регулюють утворення покриву та захист від імунної відповіді. Дефіцит SP-B викликає смертельну дихальну недостатність новонароджених — найсерйозніший дефіцит білка поверхнево-активної речовини. Синдром дихальної недостатності новонароджених (SDN) у недоношених дітей, спричинений незрілістю поверхнево-активної речовини, лікується зовнішнім введенням заміни поверхнево-активної речовини – однією з найуспішніших респіраторних процедур, яка рятує понад 30 000 недоношених дітей щороку лише в США.

Хронічні захворювання легень

ХРОНІЧНИЙ бронхіт та емфізема

ХРОНІЧНИЙ обструктивний бронхіт (COPD) поєднує емфізему (деградація альвеолярних міхурців під дією дисбалансу між протеазами та антипротеїнами) та хронічний бронхіт (гіперсекреція слизу з метаплазії голкожиткових клітин). Диму від сигарет активує альвеолярні макрофаги та залучає нейтрофіли; еластаза та матриксні метапротеїнази руйнують еластин і колаген; дефіцит альфа-1-антитрипсину створює генетичну схильність до емфіземи з раннім початком. Окиснювальний стрес пошкоджує HDAC2, порушуючи функцію глюкокортикоїдів щодо протизапальної дії, що пояснює відносну нечутливість до стероїдів у COPD порівняно з астмою. Накопичення повітря, гіперінфляція та порушення газообміну прогресивно знижують витривалість при фізичних навантаженнях. Бронходилататори (SABA, LABA, LAMA) полегшують обструкцію; біологічні препарати проти IL-5 допомагають при емфіземі з еозинофільною етіологією; доповнення альфа-1-антитрипсину сповільнює розвиток емфіземи у пацієнтів з дефіцитом.

Ідіопатична легенева фіброзна хвороба

ІПФ – це прогресуюче фіброзне інтерстиціальне пневмонію з типовим малюнком UIP на КТ та гістології – «метеликовий» (голубчатий) підрозділ, що відображає незворотне архітектурне руйнування. Патогенез полягає в повторному пошкодженні старіючих ATII клітин (коротшання генів телумера MUC5B, TERT, TERC є основними генетичними факторами ризику); порушені реакції репарації з активуванням фібробластів під дією TGF-бета та диференціацією міофібробластів, що призводить до надмірного утворення колагену. Нінтіднабіл (інхібітор RTK, блокуючий PDGFR, VEGFR, FGFR) та пېرфенон (антифіброзний препарат з незрозумілим механізмом дії) уповільнюють зниження FVC приблизно на 50%, але не зупиняють прогресування. Визначення старечої ATII клітини як початкового етапу спровокувало клінічні випробування сенолітиків; анти-аутоксатин та анти-лізофосфатидилнакова сигналізація є додатковими антифіброзними підходами, що розробляються.

Приклади та застосування

Цей ефект пояснює X.

Хвороби хронічного бронхіту класифікуються як відсутність білка (I клас, нульові/з’єднання локус), дегенерація білка або порушення транспортування білка до клітин, що впливають на функцію клітини. Модулятори CFTR спрямовані на конкретні дефекти: івакафтор (VX-770) відкриває мутантний шлюз CFTR (III клас), лумакафтор/тезакафтор/елексафтор виправляють згортання білка F508del, переносять його до клітинної поверхні, де він потенціюється івакафтoром. Трикафта (елексафтгор-тезакафтор-івакафтгор) лікує 90% пацієнтів з алелею F508del, зменшуючи загострення на 63%, покращуючи FeVO1 на 14 відсотків і покращуючи якість життя значно – найближчий підхід до лікування цієї хвороби. У випадку астми біологічні препарати використовуються для боротьби з важкою (II типом) астмою, що характеризується запаленням, викликаним IL-4, IL-5, IL-13 та IgE-залежними еозинофілами, спрямованою за допомогою затверджених з 2016 року біологічних препаратів. Дупілумаб (блокує альфа-рецептор IL-4R, що блокує IL-4 і IL-13) зменшує загострення на 50% та покращує FeVO1 у пацієнтів з важкою астмою. Анти-IL-5 (меполозумаб, реслізумаб) та анти-IL-5Ralpha (берналізумаб) знижують кількість еозинофілів і загострення. Тезепелумаб (блокує TSLP – цитокін епітеліальної клітини, що знаходиться на передньому краю) зменшує загострення у всіх пацієнтів з астмою II та III типів. Ці біологічні препарати трансформували лікування важкої астми - пацієнти, які раніше потребували стероїдів (з системними побічними ефектами), тепер досягають контролю без стероїдів. Біомаркери-орієнтований підхід (еозинофіли в крові, FeNO, IgE, перистезин) персоналізує вибір біологічних препаратів. У випадку COVID-19 ARDS біологія викликана важким перебігом COVID-19, що призводить до ARDS – дифузного альвеолярного ураження з запальною інфільтрацією, утворення гіалінової мембрани та порушення газообміну, що потребує механічної вентиляції. SARS-CoV-2 заражає ATII клітини (найвищий вираз ACE2), вбиваючи їх і викликаючи надмірну індукцію приглушеної імунної відповіді (цитокіновий шторм – IL-6, TNF, IL-1β, дисрегуляція тип I інтерферонів). Патологія легень показує дифузне альвеолярне ураження, мікротромби в судинах легень та порушення відновлення альвеол. Дексаметазон зменшив смертність на 30% у пацієнтів, які потребували кисню – підтверджуючи лікування протизапальними засобами після вірусної реплікації. Тоцилізумаб (блокує рецептор IL-6) та баріцитиніб (інгібітор JAK) додатково зменшують смертність у поєднанні з дексаметазоном, що ілюструє багатошарову цитокіновий біологію, яка лежить в основі тяжкості COVID-19. У випадку раку легень драйверні мутації включають EGFR (15% західних, 50% некуртуючих азіатів), KRAS (33%), FUS fusions (5%), ROS1 fusions (2%), BRAF (2%), MET exon 14 (3%), NTRK, RET fusions. Мутації, пов’язані з курінням, створюють перетворення C-на-A в характерному мутаційному підписи; рак легень, не пов'язаний з курінням, має різні підписи. Конкретні драйверні терапії: інгібітори EGFR (ерлотиниб, озиметініб для резистентного до EGFR T790M); інгібітори ALK (кризотиніб, алеканібін, лорлатініб); інгібітори RET (селперканібін, пралсетініб); інгібітори MET (камматиніб, тепотініб); інгібітори KRAS G12C (соторасіб, адаграсіб). Початкове молекулярне скринінгове дослідження в розширеному NSCLC дозволяє вибрати оптимальну першу лінію цільової терапії перед заміною емпіричною хіміотерапією. У випадку альвеолярного відновлення після інфекції інфлуенцею або SARS-CoV-2, що руйнує ATII клітини, відновлення включає активацію виживших ATII клітин та потенційних провідних клітин дихальних шляхів. Одноклітинний аналіз RNA-seq ідентифікував Krt8+ транзиційний стан клітин (аномальні базозні клітини) як тимчасову проміжну стадію відновлення ATII клітин з попередників ATII – високоекспресуючи TGF-бета, колаген та фібротичні медіатори. Нездатність вирішити цей транзиційний стан корелює з фіброзом після COVID-19 легень. Відновлення ідентичності ATII клітин з постійних Krt8+ клітин вимагає активації WNT, а також розв’язання сигналізації EGFR для завершення диференціації ATII клітин. Розуміння альвеолярного відновлення надає потенційні терапевтичні цілі для поствірусного фіброзу та IPF шляхом сприяння нормальним регенеративним шляхам замість аномальних фіброзних програм. У випадку первинної килицевої дископлазії (ПВД) виникає внаслідок мутацій у генах, що кодують компоненти аксоніма циліндрів (DNAI1, DNAI2, DNAH5, DNAH11), білкові шпильки (RSPH9, RSPH4A), комплекси приєднання зовнішнього циліндра або компоненти центрального апарату – кожен викликає специфічні структурні та рушійні дефекти. Приблизно 50% пацієнтів з ПВД мають Situs inversus або проблеми з локулярністю, пов’язані з дефектними циліндрами в ембріональному періоді. Клінічні ознаки: хронічний вологий кашель від народження, бронхіектазії, хронічний синусит та нерухомі сперматозоїди у чоловіків через нерухомі сім’яльні циліндри. Носовий оксид азот є чутливим маркером скринінгу ПВД (дуже низький у пацієнтів з ПВД). Управління зосереджене на регулярній фізіотерапії та ранньому лікуванні антибіотиками загострень; цільові терапії, засновані на геномному стратифікації (подібно до CF модуляторів), розробляються. У випадку розвитку легень процес відбувається через 5 стадій: ембріональний (зародковий випив, ініціація відгалужень), пузастому (відгалуження бронхіальної системи – ~15-25 поколінь), канальцевий (васкуляризація, диференціація ATII), сакулярний (розділення на примітивні альвеоли), альвеолярний (вторинна секвенція утворює зрілі альвеоли – завершується після народження в людей протягом 2-3 років). Відгалуження бронхіальної системи спрямоване сигналом FGF10 з мезенхіми до FGFR2b на епітелії; Wnt, Shh, BMP4, VEGF сприяють шаблону та васкуляризації. Ранні пологи переривають альвеоляризацію; додатковий кисень необхідний для виживання передчасно народжених дітей, парадоксально порушує альвеолярний розвиток (бронхопульмонарна дисплазія) через ушкодження ROS до проліфераторів альвеол. Розуміння нормального розвитку легень спрямоване на втручання для запобігання БПД.

Спробуйте онлайн

Все вище працює у вашому браузері — відкрийте симулятор Легенівна фізіологія: Дихання та Обмін Газами і змінюйте параметри під час його роботи. Не встановлюється нічого, не завантажується нічого, весь модель живе в одному вікні.

Спробуйте наживо

Усе, що вище, працює прямо у вашому браузері — відкрийте Lung Physiology Simulator: Breathing & Gas Exchange і змінюйте параметри під час роботи. Нічого не встановлюється, нічого не завантажується на сервер, уся модель живе в одній вкладці.