Імунотерапія та онкологічна імунологія

Вступ до онкологічної імунології

Імунна система постійно сканує та усуває новоутворення за допомогою процесу, що називається імуноредагуванням раку – який включає фази елімінації, рівноваги та втечі. Під час фази елімінації природні та адаптивні імунні клітини розпізнають та знищують ранні ракові клітини. У стадії рівноваги імуновиклик формує еволюцію пухлини, відбираючи менш імуночутливі варіанти. Під час втечі пухлини набувають характеристик, які дозволяють їм уникати знищення імунною системою – це передумова для клінічно виявленого раку. Концепція імуноредагування пояснює, чому раки, що виявляються клінічно, вже розвинули механізми імунної втечі та чому імунотерапія повинна подолати ці усталені стратегії уникнення.

Імунна система розпізнає пухлини через асоційовані з пухлиною антигени (АПВ – переекспресовані аутоантигени), антигени батьківсько-дитячих відносин (зазвичай обмежені в статевих клітинах, але експресуються в пухлинних клітинах) та неоантигени (нові пептиди з пухлинно-специфічних несинтетичних мутацій, представлені на молекулах MHC класу I). Неоантигени є найбільш імуногенними, оскільки вони не піддаються центральній толерантності. Навантаження мутацій в пухлинах (НМП) – кількість соматичних мутацій на мегабаз – прогнозує навантаження неоантигенів і, відповідно, чутливість до імунотерапії. Пухлини з високою мікросательною нестабільністю (МНС-висока) та дефіцитом репарації неспарюваних зв’язків (ДРНСС) з найвищим НМП демонструють найкращу відповідь на анти-PD-1 терапію, незалежно від гістології пухлини.

Інгібітори контрольних точок

Шляха́в CTLA-4

CTLA-4 (Сирцево́тний Т-Лімфоци́товий Асоційова́ний білок 4) підвищує́ться на активува́них Т-кліти́нах і конкурує́ з CD28 за зв’язування́ CD80/CD86 на APC, доставляючи́ гальмівний сигна́л, що пригнічує́ активацію́ Т-клітин. Іпілімумаб, антитіло́ IgG1 моноклона́льний антитіло́ проти CTLA-4, блокує́ CTLA-4, знімаючи́ гальмо на активацію́ Т-клітин — розширюючи́ популяції́ ефекто́рних Т-клітин і виснажуючи́ Tregs у пу́хлинах. Робо́та Джеймса Еллісона щодо визначення́ CTLA-4 як перспективного онкологі́чного мішені́ та клінічна ефективність́ іпілімумаба в меланоме (перша імунна терапія́ вижи́вучості у метастатичному меланоме) принесли́ йому́ Нобелівську премію́ з фізіології́й медицини́ 2018 року (поділну́ся з Таску́ Хо́нжо за PD-1) . Іпілімумаб затвердже́но для використання́ в меланомі, КГД, НКШЛ та інших пу́хлинах у комбінації́ з ніволумабом.

Шляха́в PD-1/PD-L1

PD-1 експресує́ться на виснаже́них Т-кліти́нах у пу́хлинах. Його́ ліганди PD-L1 і PD-L2 підвищує́ться на пу́хлинних кліти́нах та пу́хлинно-асоційованих макрофа́гах у відповідь́ на інтерферо́н-гамма в імунно́активному мікросередовищі. Взаємодія́ PD-L1/PD-1 доставляє́ гальмівні сигна́ли, що підтримують́ виснаження́ Т-клітин. Антитіла́ проти PD-1 (ніволума́б, пембролізума́б) та антитіла́ проти PD-L1 (атезолюза́мāb, дурвалюза́мб) блокують́ цю взаємодію́, відроджуючи́ виснаже́ні Т-клітини. Пембролізума́б отримав́ схвалення́ FDA для 15+ типів пу́хлин, включно́ з першими затвердженнями́ без урахування́ гістології́ — пу́хлини MSI-H/dMMR та пу́хлини з високим ТМБ, заснова́ні виклю́чно на молекулярних ознаках незалежно́ від походження́ тканини́, що є революцією́ в онкологічному класифікація́нні.

Клітинна імунотерапія

CAR-T клітини терапії

Хімерична рецептор антигену T (CAR) клітини поєднують антиген-засноване розпізнавання антигенів з сигналізуванням T клітин у єдиному синтетичному рецепторі. Другопоколінні CAR містять домен зв’язування антигену scFv, транслемінальний домен, домен сигналу CD3-zeta та костимуляторні домени CD28 або 4-1BB. T клітини пацієнта піддаються лейкоаферезії, трансдуцируються з CAR, розмножуються до мільярдів і реінтрагуються після лімфодепресії. CAR-клітини, спрямовані на CD19 (тисягенлекцелу, аксикабатеген), досягають 70–85% повного одужання у пацієнтів з рецидивуючою та резистентною B-ALL – тих, хто не відповів на всі попередні терапії. CAR-клітини, спрямовані на BCMA при множинній мієломі, досягають високих показників відповіді після прогресування через антитіло-лікарські кон’югати. Виклики включають виробництво (3–4 тижні на пацієнта), управління токсичністю CRS та застосування до пухлин твердих тканин.

NK клітини терапії

Природні кілери (NK) клітини розпізнають і знищують цілі, які не мають класу MHC I через розпізнавання «відсутнього себе», що доповнює вбивство T клітинами. NK клітини можуть бути всігенічними – не викликають GvHD, оскільки вони не містять рецептора Т-клітин, що дозволяє використовувати терапію з донорських здорових донорів. CAR-NK клітини інженеруються з використанням того самого підходу розпізнавання антигенів, як і CAR-T, але з доменами сигналізації NK клітин. Фази I/II випробувань CAR-NK клітин, спрямованих на CD19, при захворюваннях B-клітин показали відповіді без CRS або нейротоксичності. NK клітини, отримані з донорського перикарда та iPSC, забезпечують масштабоване всігенічне виробництво. NK клітини можуть бути кращими за CAR-T клітини для застосування до пухлин твердих тканин через їх здатність направлятися в пухлини та знищувати цілі кількома резервними механізмами.

Онкологічні вакцини

Персоналізовані вакцини на основі неоантигенів – мРНК-вакцини або пептидні вакцини, що містять специфічні неоантигени кожної пацієнта (прогнозовані за допомогою секвенування пухлини та прогнозування зв’язування з HLA) – перебувають на стадії клінічних випробувань. Moderna та BioNTech використовують платформу мРНК; ранні дані щодо меланоми, поєднаних з анти-PD-1 терапією, показали значне покращення виживання без рецидиву. Персоналізована ракова вакцина, яка продемонструвала виграш у виживанні в рандомізованому клінічному дослідженні (mRNA-4157 у пацієнтів з високоризиком стадії II-III меланоми ад’ювантно), повідомила про 44% зниження ризику рецидиву або смерті при комбінованій терапії з пембрулізумабом у 2023 році. Вакцини, що містять спільні антигени, спрямовані на специфічні для пухлини антигени, які експресуються в більшості пацієнтів певного типу раку (наприклад, PSA DNA вакцина при раку простати, WT1 пептидна вакцина при мієлоїдній лейкемії), представляють собою доповняльний та масштабований підхід.

Приклади та застосування

Цей ефект пояснює X.

Приклад 1: Іпілімумаб при меланозі

Перший фаза III клінічних випробувань іпілімумабу у попередньо лікованому метастатичному меланозі (MDX010-20, 2010) показав покращений загальний виживаність (10,1 місяців проти 6,4 місяців) порівняно з активною контрольною групою – першою ліками, яке продемонструвало виживаність у метастатичному меланозі. Довгострокове спостереження встановило плато в кривій виживання – приблизно 20% пацієнтів виживали більше 10 років, по суті, були вилікувані. Відповідальними були пацієнти з певними візерунками інфільтрації Т-клітин та базовими імунними параметрами. Іпілімумаб у комбінації з ніволумабом покращив 5-річний виживаність до 52% у розсіяному меланозі, що демонструє силу комбінованої блокади контрольних точок та стійкої імунної відповіді.

Приклад 2: Імунні характеристики MSI-H панкреатичної пухлини

Пухлини з високою мікросатлітною нестабільністю (MSI-H) – з дефіцитом репарації неспарюваних пар, що генерує тисячі фреймшифтів та неоантигенів – відмінно реагують на анти-PD-1 у всіх гістологічних типах. Пембрулізумаб отримав перший затвердження FDA (2017) для пухлин з MSI-H/dMMR твердих пухлин незалежно від їхнього походження, на основі показників загальної відповіді 40-55% у 12 типах твердих пухлин. Це затвердження фундаментально змінило онкологічний парадигму з лікування «органом походження» до лікування молекулярної «пухлини біології» – одне й те саме ліки схвалено для одного й того ж молекулярного аспекту в колі, ендометріальному або шлунковому раку, мозку та будь-яких інших пухлин з MSI-H. Тестування на наявність статусу MSI-H є стандартним у роботі з твердими пухлинами.

Приклад 3: Біспецифічні антитіла

Біспецифічні антитіла одночасно взаємодіють із двома різними антигенами – зазвичай з пухлинною клітинною антигену та CD3 на Т-клітинах, фізично залучаючи Т-клітини до пухлини без попередньої сенсибілізації. Блінатумомаб (CD19xCD3 біспецифічне) досягає ремісії у повторному/неперешкодженому B-ALL на дозах, які знищують пухлини з дуже низькими рівнями препарату за допомогою T-клітинного зв’язування. Теклюстамаб (BCMAxCD3) та інші біспецифічні антитіла BCMA досягають високих відповідей у повторному/неперешкодженому мієлому. Тебентафус (gp100xCD3) біспецифічний для меланоми очей – перша затверджена на основі твердих тіл біспецифічна ліки. Більше ніж 20 біспецифічних антитіл перебувають на пізній стадії клінічних випробувань для твердих та гематологічних пухлин. Триспецифічні формати та біспецифічні ADC додатково розширюють цю платформу.

Приклад 4: Лімфоцити, що проникають у пухлину

Лікування TIL – адаптивна пересадка власних Т-клітин, що інфільтрують пухлини – використовує попередній антипухлинний репертуар Т-клітин у пухлинах. Лікування TIL меланоми у пацієнтів з повторними захворюваннями досягло ~30–40% відповіді, включаючи стійкі повні відповіді у пацієнтів, які не відповідали всім попереднім методам лікування, включаючи контрольні точки. Іованцебіотерапія отримала схвалення FDA для неопрелікованого або метастатичного меланома в 2024 році – перша терапія TIL, затверджена. Виробництво передбачає резекцію пухлини, культуру TIL протягом 6 тижнів, деполімеризацію та реінфузію – логістично складний процес, але виробляє аутологічні клітини з ендогенною розпізнаваністю пухлин. Лікарство на основі TIL розробляється для NSCLC, шийного раку та голови/шеї.

Приклад 5: Комбінована імунотерапія та хіміотерапія

Об'єднання імунотерапії з хіміотерапією (замість заміни хіміотерапії) є стандартним для легеневого раку, раку сечового міхура, тризначного раку грудей та інших видів пухлин. Пембрулізумаб + на основі платиної препарат хіміотерапія у легеневому раку покращив загальну виживаність порівняно з хіміотерапією само по собі в клінічному випробуванні KEYNOTE-189/407, встановивши новий стандарт першої лінії. Хіміотерапевтичні ефекти, що сприяють вигоді, включають імуномодуляційні ефекти, смерть імунної клітин, що викликається пошкодженням ДНК, вивільнення антигенів пухлин для стимуляції дозрівання дендритних клітин, зменшення інгібуючої дії MDSC та покращення транслокації Т-клітин у пухлини. Розуміння механізмів смерті імунної клітин, що викликається пошкодженням ДНК, допомагає визначити найкращі хіміотерапевтичні агенти для комбінування з контрольними точками.

Приклад 6: ADCP та макрофаго-заснована імунотерапія

Антитілозалежна клітинна фагоцитоз (ADCP) макрофагами сприяє відповідям від терапевтичних моноклональних антитіл. CD47 експресується на пухлинних клітинах – сигналізуючи «не їж мене» до макрофагів через SIRPalpha. Антитіла проти CD47 (магролімаб) блокують цей сигнал, дозволяючи макрофагам розпізнавати його навіть при покращенні ADCP за допомогою опсонизуючого антитіла. Магролімаб + азацитидин у мієлоїдній та незрілій лейкоемії показали високі показники відповіді у пацієнтів з мутаціями TP53 – підгрупі з найгіршими результатами від стандартної терапії. Макрофаги також можуть бути інженерні з CAR (CAR-макрофаги) для фагоцитозу цілей, що експресують антигени, представляючи собою окрему клітинну імунотерапевтичну платформу.

Приклад 7: Онколитовіруси

Онколитовіруси переважно інфікують та реплікуються в пухлинних клітинах (використовуючи специфічні для пухлини дефекти антивірусного шляху, що зменшують активність шляху IFN, знижуючи активність), викликаючи пряму лізис пухлинних клітин та вивільняючи пухлинні антигени та DAMP (пошкоджені молекулярні патерни), які стимулюють дозрівання дендритних клітин, пухлинний антиген для стимулювання Т-клітинного зрілості, зменшення інгібуючої дії MDSC та покращення транслокації Т-клітин у пухлини – ефект «вбудованої» пухлинної вакцини. T-VEC (талімоген лагерпарепевак) – ослаблений HSV-1, що кодує GM-CSF – схвалено для неопрелікованого меланома, демонструючи стійкі повні відповіді у інфікованих та віддалених пухлинах (абсОПЕРА). Комбінація T-VEC з анти-PD-1 пембрулізумабом знаходиться на III фазі випробувань для меланоми та інших пухлин. Інженерні онколитовіруси, що експресують контрольні точки, пухлинний антиген і біспецифічні антитіла – це наступне покоління підходів.

Спробуйте онлайн

Все вище працює у вашому браузері – відкрийте симулятор Імунотерапії та Онкологічної імунології та змінюйте параметри, поки він працює. Не встановлюється нічого, не завантажуються дані, весь модель живе в одному вікні.

Спробуйте наживо

Усе, що вище, працює прямо у вашому браузері — відкрийте Immunotherapy & Cancer Immunology Simulator і змінюйте параметри під час роботи. Нічого не встановлюється, нічого не завантажується на сервер, уся модель живе в одній вкладці.