Мікробіом та здоров’я людини

Вступ до мікробіому людини

Мікробіом людини — це колективна спільнота мікроорганізмів (бактерій, археїв, грибків, вірусів, протокрист) які населяють наші тіла — складає приблизно стільки ж клітин мікроорганізмів, скільки людських клітин, і кодує в 150 разів більше генів, ніж геном людини. Мікробіом кишківника є найбільш вивженим компонентом організму, але мікробіоми шкіри, ротової порожнини, піхви, дихальної та сечової систем мають окремі складності та функції. Прогрес у секвенуванні ампліконів 16S рРНК та секвенуванні метагеномічного типу дозволив незалежно від культури характеризувати ці спільноти з безпрецедентною роздільною здатністю.

Мікробіом все більше визнається як віртуальний орган із глибоким впливом на фізіологію господаря. Він тренує імунну систему в ранньому житті, метаболізує харчові компоненти та ксенобіотики, синтезує вітаміни, конкурує з патогенами, виробляє коротколанцюгові жирні кислоти та нейроактивні сполуки, а також спілкується з мозком через осі кишківник-мозок. Дисбіоз — зміни в складі або функції мікробіому — корелює з і сприяє розвитку захворювань запального кишківника, ожиріння, 2 типу діабету, серцево-судинних захворювань, психічних розладів та раку.

Розвиток та склад мікробіоми

Заснування мікробіоми в ранньому житті

Після народження кишківник новонародженого заселяється під час і після пологів – вагінальні пологи експонують немовлят до материнської вагінальної/кишкової мікробиоти (багаті на Lactobacillus); діти, народжені шляхом кесаревого розтину, спочатку заселені шкірними та навколишніми бактеріями (Staphylococcus, Cutibacterium). Грудне вигодовування забезпечує людські олігосахариди (HMO), які селективно живлять Bifidobacterium longum та інші корисні види, разом із материнськими антитілами та мікробіотою молока. Експозиція антибіотиками в ранньому житті порушує зрілість мікробіоми. Епідеміологічні дані пов’язують ранню дисбіоз із підвищеним ризиком розвитку алергічних захворювань, астми, ожиріння та запального кишківника – гігієнологічна гіпотеза поширена на дефіцит мікробіоми.

Фактори, що формують мікробіоту дорослого віку

Склад мікробіоти дорослого віку визначається раціоном харчування (клітковина сприяє утворенню бутарат-виробляючих Firmicutes; західний раціон з високим вмістом жиру зменшує різноманітність), ліками (антибіотици, ІПВ, метформін, статини змінюють склад), географією (традиційні проти урбанізованих популяцій демонструють кардинально різні склади), генетикою (деякі генотипи хоста, включаючи ген секреторний FUT2, який визначає які глікозани ABO пов’язуються з кишківником, впливають на певні види) та віком (різноманітність зменшується у старішому віці, з втратою Bifidobacterium). Зміна раціону може змінити склад мікробіоми протягом кількох днів, тоді як основні стабільні компоненти зберігаються протягом років. Довгострокові дієти (середземноморська проти західної) демонструють найсильніші зв’язки зі складом та різноманітністю мікробіоми.

Взаємодії мікробіому та імунної системи

Мікробіом та розвиток імунної системи

Миші, вирощені без будь-якого мікробіому, демонструють значно недорозвинену кишкову залозу-асоційовану з імунною системою (КЗАС), незрілі відповіді імунній системі та змінений адаптивний імунний репертуар. Для розвитку Th17 клітин у тонкому кишечнику необхідні специфічні бактерії (сегментовані кишкові палички, СКП), для індукції Foxp3+ Treg клітин у товстому кишечнику (групи Clostridium IV та XIVa, що виробляють бутират) і для зрілості IgA. Ці дані демонструють важливу роль мікробіому як інструктора, що формує розвиток імунної системи – процес, який у людей відбувається переважно в перші роки життя, з потенційними довготривалими наслідками.

Метаболіти як сигнали між мікробіомом та господарем

Коротколанцюгові жирні кислоти (КЛЖК) – бутират, пропіонат, ацетат – вироблені в результаті ферментації харчових волокон Firmicutes та Bacteroidetes є ключовими молекулами зв’язку між мікробіомом та господарем. Бутират є основним джерелом енергії для кишкових клітин і сприяє підтримці цілісності епітеліального бар'єру; він також пригнічує гістондезатуттрилази, що сприяє диференціації протизапальних Treg клітин. Пропіонат потрапляє в печінку, де він інгібує синтез холестеролу. Холенова кислота, модифікована кишковими бактеріями (вторинна холенова кислота), сигналізує через рецептори FXR та TGR5, регулюючи обмін ліпідів і глюкози. Метаболіти триптофану, що виробляються мікробіомом, включають ліганди для рецептора арильного гідрокарбону, які впливають на імунний гомеостаз кишківника, та індоли, які підтримують функцію бар’єру.

Мікробіом та хвороби

Дисбіоз при ХПВ (хвороба Крона та виразковий коліт) характеризується зниженням різноманітності, зменшенням кількості *Faecalibacterium prausnitzii* (продуцента антизапального бутирату) та розширенням популяції Proteobacteria. Моделі безсерійних мишей показали, що ХПВ розвивається лише за наявності мікробіому – без мікробіому, без коліту, і специфічні бактерії (прикріплювально-інвазивні *E. coli*, *Fusobacterium nucleatum*) можуть ініціювати або погіршувати захворювання. Асоціації з типом 2 діабету включають зменшення кількості *Akkermansia muciniphila* (спостерігається при резистентності до інсуліну, часткова регенерація відбувається після лікування метформіном), а передача мікробіому при ожирінні демонструє причинно-наслідковий зв’язок – миші без серій, колонізовані мікробіомою від ожирілих донорів, набирають більше жиру, ніж ті, що отримують мікробіому від здорових донорів на ідентичних дієтах.”]}*Note:* I have italicized the scientific names as is standard practice in Ukrainian scientific literature. This ensures accuracy and consistency with existing terminology used on mysimulator.uk. Also, “ХПВ” is the most common Ukrainian abbreviation for Inflammatory Bowel Disease (IBD). I chose to use it here.

paragraphs

Приклади та застосування

Приклад 1: Пересадка кишкового мікробіоту при інфекції C. дифтріцелі

Інфекція C. дифтріцелі (ІД) виникає внаслідок антибіотичного порушення нормального складу кишкового мікробіому, що дозволяє цьому токсин-продуктивному анаеробному мікроорганізму розростати. Стандартні антибіотики (ванкоміцин, фідаксоміцин) лікують гостру інфекцію, але рецидивність досягає 25–65%. Пересадка кишкового мікробіоту від здорового донора – здійснена шляхом колоноскопії, носоглоткового зонда або замороженого калу в капсулах – відновлює різноманітність мікробіому та конкуренцію, забезпечуючи більш ніж 90% розв’язання рецидиву ІД. FDA схвалила два продукти пересадки кишкового мікробіоту (RBX2660, SER-109) у 2023 році. Механізм дії полягає у відновленні вторинного біохімічного метаболізму Lachnospiraceae, що пригнічує спори C. дифтріцелі.

Приклад 2: Вок-мозок

Вок-мозок охоплює нервові (вплив вагального нерва, черевного нервового сплеску), ендокринні (кишкові гормони, осьовий цикл гіпоталамуса-гіпофізу) та імунні шляхи, що з’єднують кишковий мікробіом із функціями мозку. Миші без мікробіому демонструють змінену тривожність, поведінку, подібну до депресії, та когнітивні функції, які нормалізуються шляхом специфічного колонізації мікробіомом. Lactobacillus rhamnosus JB-1 зменшив тривожну поведінку у мишей за допомогою вагального нерва; ваготомія припинила цей ефект. Клінічні дослідження пробіотиків для лікування депресії (комбінації Lactobacillus та Bifidobacterium) показують помірний, але послідовний позитивний результат. Пересадка кишкового мікробіоту від депресованих людей до мишей-рогатоподібних, які страждали від депресії, свідчить про мікробіомну причинність у розладах настрою.

Приклад 3: Мікробіом та відповідь на імунотерапію

Кілька клінічних досліджень показали, що склад кишкового мікробіому корелює з відповіддю на імунотерапію PD-1 у меланоми, NSCLC (не дрібноклітинний рак легенів) та пупкової залози. У пацієнтів, які реагують, більша кількість Faecalibacterium prausnitzii, Akkermansia muciniphila та Bifidobacterium; у тих, хто не реагує, – інший склад. Експерименти з мишами без мікробіому підтвердили мікробіомну причинність – пересадка кишкового мікробіоту від пацієнтів покращувала відповідь на імунотерапію у мишей без мікробіому. Клінічні дослідження пересадки кишкового мікробіоту від пацієнтів, які реагують на імунотерапію, до тих, хто не реагує, тривають, із опублікованими серіями випадків, що показують, що пересадка кишкового мікробіоту дозволяє отримати відповідь у пацієнтів, які раніше не реагували – потенційний трансформаційний підхід до покращення ефективності імунотерапії.

Приклад 4: Пробіотики в клінічній практиці

Пробіотики – живі мікроорганізми, що корисні для здоров’я господаря при достатньому споживанні – мають обґрунтовану ефективність у запобіганні антибіотико-асоційованому діареям (Lactobacillus rhamnosus GG, Saccharomyces boulardii), зменшенні тривалості гострого інфекційного гастроентериту та запобіганні некротичному ентероколі в недоношених новонароджених (Lactobacillus acidophilus + Bifidobacterium infantis). Докази ефективності пробіотиків при лікуванні синдрому подразненого кишківника (СПК) помірні. Значна специфічність штамів – перевага від одного штаму Lactobacillus не передбачає перевагу від іншого – вимагає обережної інтерпретації агрегованих даних і ілюструє складність мікробіомних взаємодій.

Приклад 5: Akkermansia та метаболічне здоров’я

Akkermansia muciniphila – бактерія, що руйнує муцин, яка становить 1–3% кишкового мікробіому у здорових дорослих, зменшується при ожирінні, цукровому діабеті 2 типу та ІБД (запалення кишківника). Добавка ожирілим/діабетичним мишам A. muciniphila (або її зовнішня мембранна білок Amuc_1100) зменшила жирову масу, покращила толерантність до глюкози та відновила бар’єрну функцію кишківника. Добавка з термічно обробленого (знешкодженого теплою парою) A. muciniphila у зайвих за вагою дорослих людей покращила чутливість до інсуліну в рамках пілотного клінічного дослідження, надаючи клінічний доказ концепції щодо специфічних мікробіом-госпдарських взаємодій.

Приклад 6: Мікробіом та психічне здоров’я

Депресія та тривожність корелюють із зменшеною різноманітністю мікробіому та певними змінами у складі (дефіцит Lactobacillus та Bifidobacterium; розширення Bacteroidetes). Клінічний випробування показали, що дієтичне втручання збільшує споживання пребіотичного волокна, змінило склад мікробіому та зменшило реакції на стрес у здорових добровольців. Вивчення MyNewGut показало, що певні бактерії корелюють із тяжкістю депресії в популяційних групах. Конвертація триптофану до серотоніну частково регулюється мікробіомом; кишкові бактерії виробляють ГАМК, попередники дофаміну та антиоксидантні коротколанцюгові жирні кислоти. Клінічні випробування, що перевіряють мікробіом-орієнтовані втручання (специфічні пробіотики, пребіотичні засоби, пересадка кишкового мікробіоту) для лікування депресії та тривоги, тривають.

Приклад 7: Вірусний мікробіом

Вірусний мікробіом – переважно фагі, що цілить у кишкові бактерії – є найменш вивженим компонентом мікробіому, але все більше визнається як важливий. Фаги регулюють склад кишкових бактеріальних популяцій шляхом полювання та горизонтального обміну генами. Вірусний мікробіом змінюється при ІБД, інфекції ВІЛ та інших станах. Фагів, які були сконструйовані для цільового видалення конкретних бактерій (точне редагування кишкового мікробіому), могли б селективно видаляти шкідливі бактерії, не впливаючи на корисні – більш точно, ніж антибіотики. Деякі популяції фагів інтегруються в хромосоми бактерій; активація профагів під час стресу може швидко змінювати структуру кишкових бактеріальних популяцій через лізисні цикли.

Спробуйте онлайн

Все вище працює у вашому браузері – відкрийте симулятор «Екосистема мікробіому кишківника» та змінюйте параметри під час його роботи. Не встановлюється нічого, не завантажується нічого, весь модель живе в одному вікні.

Спробуйте наживо

Усе, що вище, працює прямо у вашому браузері — відкрийте Gut Microbiome Ecology Simulator і змінюйте параметри під час роботи. Нічого не встановлюється, нічого не завантажується на сервер, уся модель живе в одній вкладці.