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Кыргызча🧬 Molekulare Uhr — PER/CRY/BMAL1-Oszillator
Simuliere den Transkriptions-Translations-Rückkopplungskreis der Säugetier-circadianen Uhr. PER/CRY-Proteine hemmen über BMAL1:CLOCK ihre eigene Transkription und erzeugen selbsterhaltende Oszillationen von ~24 Stunden, modelliert mit Goodwin-ODEs.
Über diese Simulation
Diese Simulation animiert den Goodwin-Oszillator, das klassische minimale Modell der molekularen Uhr von Säugetieren. Drei gekoppelte Variablen — mRNA (M), zytoplasmatisches PER/CRY-Protein (Pc) und nukleares PER/CRY (Pn) — werden mit einem Runge-Kutta-Löser 4. Ordnung integriert. Nukleares PER/CRY unterdrückt sein eigenes Gen über eine Hill-Funktion mit Exponent n, und genau dieser verzögerte negative Rückkopplungskreis — nicht ein externer Timer — erzeugt den selbsterhaltenden ~24-Stunden-Rhythmus, den du im Zeitreihendiagramm rechts verfolgen kannst.
🔬 Was es zeigt
Das linke Feld ist eine schematische Zelle: mRNA verlässt den Zellkern, wird in zytoplasmatisches PER/CRY übersetzt, und dieses Protein wandert (Raten k₁, k₂) in den Zellkern, wo es seine eigene Transkription abschaltet. Das rechte Feld zeichnet M, Pc und Pn über die letzten 24 simulierten Stunden auf, mit Tag/Nacht-Bändern und einer Live-Periodenschätzung aus aufeinanderfolgenden Schwellenwertüberschreitungen von M.
🎮 So wird's benutzt
Ziehe den Hill-Koeffizienten n, den mRNA-Abbau k_d, den Proteinabbau v_d und die Transportraten Zytoplasma↔Zellkern k₁/k₂, um den Zyklus umzuformen, oder springe direkt zu einer Voreinstellung: Normale Uhr, Tau-Mutation (schnell, ~20 h), Verzögerte Phase (langsam) oder Arrhythmisch (n=4). Geschwindigkeit steuert die Wiedergaberate; Abspielen/Pause und Zurücksetzen erlauben es dir, die Integration jederzeit einzufrieren oder neu zu starten.
💡 Wusstest du schon?
Unterhalb eines Hill-Koeffizienten von etwa n = 8 ist der Rückkopplungskreis zu „weich", um Oszillationen aufrechtzuerhalten, und die Uhr klingt zu einem flachen stationären Zustand ab — dies ist die Voreinstellung Arrhythmisch. Echte Uhrengene erreichen ein effektives n deutlich über diesem Schwellenwert durch mehrere aufeinanderfolgende Phosphorylierungs- und Komplexbildungsschritte, was genau das ist, was die klassische CK1ε-Tau-Mutation stört und den Zyklus auf etwa 20 Stunden verkürzt.
Häufig gestellte Fragen
Was modelliert der Goodwin-Oszillator hier?
Es handelt sich um ein Drei-Variablen-ODE-System, das den eigenen Transkriptions-Translations-Rückkopplungskreis eines Gens darstellt: mRNA (M) wird in ein zytoplasmatisches Protein (Pc) übersetzt, das in den Zellkern (Pn) wandert und die weitere Transkription seines eigenen Gens über einen Hill-artigen Repressionsterm unterdrückt. Dies ist der Lehrbuchmechanismus, der für den PER/CRY/BMAL1-Kreis vorgeschlagen wurde, der die circadiane Uhr von Säugetieren antreibt.
Warum oszilliert das System, statt sich einzupendeln?
Die Hemmung der Transkription durch das nukleare Protein ist verzögert (es muss zunächst im Zytoplasma übersetzt und in den Zellkern transportiert werden) und stark nichtlinear, sobald der Hill-Koeffizient n groß genug ist. Diese Kombination aus Verzögerung und steiler Nichtlinearität treibt das System weg von einem stabilen Gleichgewicht in einen sich wiederholenden Grenzzyklus, statt in einen einfachen Abklingprozess zum stationären Zustand.
Was steuert der Hill-Koeffizient n eigentlich?
Er legt fest, wie scharf die Repression einsetzt, wenn sich nukleares PER/CRY anhäuft. Ein niedriges n ergibt eine allmähliche, abgestufte Reaktion, die abklingt; die Simulation benötigt etwa n größer oder gleich 8, damit die Rückkopplung steil genug ist, um rhythmische Oszillationen aufrechtzuerhalten, und bei n = 4 (die Voreinstellung Arrhythmisch) hört die Uhr ganz auf zu oszillieren.
Wodurch beschleunigt die Voreinstellung Tau-Mutation die Uhr?
Die Voreinstellung Tau-Mutation erhöht die Proteinabbaurate v_d und die Transportraten k1/k2 und ahmt damit die Wirkung der CK1(tau)-Kinase-Mutation nach, durch die PER-Protein in echten Tieren schneller abgebaut wird. Ein schnellerer Proteinumsatz verkürzt die Verzögerung im Rückkopplungskreis, wodurch sich die Periode auf etwa 20 Stunden statt der normalen ~24 Stunden verkürzt.
Wie wird die Oszillationsperiode auf dem Bildschirm gemessen?
Die Simulation beobachtet die mRNA-Kurve M auf die Momente, in denen sie einen festen Schwellenwert (0,5) aufwärts kreuzt, und zeichnet die simulierte Zeit zwischen aufeinanderfolgenden Kreuzungen als geschätzte Periode auf, die in der Statusleiste angezeigt wird. Da dies von zwei aufeinanderfolgenden Kreuzungen abhängt, bleibt die Anzeige einige Sekunden nach dem Zurücksetzen oder nach Änderung der Parameter leer, bis ein neuer Zyklus erfasst wurde.
Simuliere den PER/CRY/BMAL1-Transkriptions-Translations-Rückkopplungskreis mit den Gleichungen des Goodwin-Oszillators. Visualisiere Proteinkonzentrations-Oszillationen mit 24-Stunden-Periode.
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