Krwi sztuczne: rzeczywista nauka za tą substancjami transportującymi tluszcz

Dlaczego sztuczna krew jest warta dalszej badawczej pracy

Krwi darzonej jest zasobem rzeczywiście ograniczonym: musi być dopasowana do typu ABO i Rh, przeprowadzona screeningu na choroby infekcyjne, przechowywana pod chłodem, a często po 42 dniach (komponenty krwi czerwonego pokrewieństwa mają różne okresy trwania — komponenty plazmowe są używane tylko przez około 5-7 dni). Brak dostarczonych darów krwi jest powszechny w wielu systemach zdrowotnych, a w przypadkach masowych rannych, medycyny wojskowej i regionach odległych lub o niskich zasobach zasobów chłodniczych staje się aktywniejszy. Stabilna na chmurze, uniwersalnie kompatybilna substancja transportująca tluszcz byłaby w stanie całkowicie pomijać typowanie krwi, wytrzymać szerszy zakres temperatur podczas przechowywania i przesyłki, a także zredukować zależność od niepewnej dostawy darów krwi.

Jest ważne, aby być precyzyjnym w terminologii: substancje nazywane zwykle 'sztuczną krew' lub 'substitutem krwi' w medycynie nie są pełnym zastąpieniem krwi — nie krwawią, nie przewożą komórek immunologicznych ani nie wykonywają wielu innych funkcji krwi. Są one specjalnie zaprojektowane jako substancje transportujące tluszcz, przeznaczone do tymczasowego zastępowania głównego zadania komórek czerwonołukowych — przewożenia tlenu od płuc do tkanek, ogólnie jako bridge do momentu, gdy będzie dostępna prawdziwa krew lub gdy własna produkcja komórek czerwonołukowych pacjenta się recykluje.

Dwa rzeczywiste podejścia chemiczne: HBOCs i PFCs

Tranzporterzy tluszczu oparte na hemoblobocie (HBOC) wykorzystują czysto odfiltrowane lub rekombinowane hemoglobiny — tę sama protezę przewodzącą tluszcz, która znajduje się w naturalnych komórkach krwi czerwonej — ale stabilizują ją poza chroniącej membraną komórki krwi czerwonych, zazwyczaj poprzez łączenie krzyżowe, polymerizację lub zawinięcie, ponieważ wolna hemoglobina poza komórką jest toksyczna: skradza ona monoxygen (przyczyniając się do szkodliwej zwinności naczyń krwionośnych i wysokiego ciśnienia krwi) i może przyczynić się do uszkodzenia narządów moczowych. Niektóre produkty HBOC (w tym Hemopure i PolyHeme) dotarły do zaawansowanych klatek klinicznych i nawet otrzymały ograniczoną zgodność w niektórych krajach (Hemopure nadal jest zezwalany na używanie dla ludzi w Afryce Południowej i dla zwierząt w innych miejscach), ale większość badań klinicznych HBOC w USA i Europy została zatrzymana lub produkty zdeponowane po odkryciu, że ryzyko ataków sercowo-powtarzalnych i śmierci jest większe niż przy standardowej transfuzji krwi — FDA do dziś nie zezwala na użycie ogólne żadnego HBOC w USA. Jest to prawdziwe trudne i tylko częściowo rozwiązane problem, a nie ukończona technologia.

Emulsje perfluorokarbone (PFC) przyjmują całkowicie inne podejście: perfluorokarbony są inertnymi, oleistymi substancjami syntetycznymi, które rozpuszczają bardzo duże ilości tlenu i dwutlenku węgla fizycznie (w przeciwieństwie do chemicznej wiązania, jak to robi hemoglobina), więc muszą być emulsjonowane do dropletek małych rozsianych w nosicielu ciekłym, aby można było je wprowadzić do krwi. Produkt PFC o nazwie Fluosol rzeczywiście był zezwalany przez FDA w latach 80. dla ograniczonego użytku kardialnego, ale został później zdeponowany na rynku ze względu na mniej znaczący korzyści kliniczne w stosunku do jego skutków ubocznych i złożoności użycia; nowoczesna generacja produktów (Perftoran, zezwalany w Rosji i niektórych innych krajach) nadal jest używana w ograniczonym zakresie. Tak jak w przypadku HBOC, żaden obecnie niezależny produkt oparty na PFC nie ma szerokiej zgodności w głównych zachodnich rynkach regulacyjnych dla ogólnego użytku transfuzyjnego.

Jak naprawdę wygląda proces produkcji

Niezależnie od używanej chemii, produkcja na skalę kliniczną wymaga produkcji opartej na bioreaktorach (dla hemoblogin recombinantnego) lub skali przemysłowej emulsyjnej i wypędzania (dla PFCów), wszystko to prowadzone jest pod warunkami dobrych praktyk produkcji (GMP) z intensywnymi kontrolami jakości. Jako przybliżone ilustracje przepływu materiału: linia produkcyjna przetwarzająca 2,800 litrów bioreaktora w cyklu trwającym 36 godzin, z wydajnością 55 gramów czystego produktu na litr, generuje lote o masy około 2,800 × 55 / 1,000 ≈ 154 kg produktu. Z cyklem czasowy trwającym 36 godzin, instalacja mogłaby przeprowadzić około 168/36 ≈ 4-5 cykli w tygodniu — takie liczby są zgodne z tym, co mid-sized fabryka biofarmaceutyczna mogła prawdopodobnie prowadzić, choć rzeczywiste wydajności produkcji HBOC/PFC różnią się znacząco między produktami i nie są zwykle opublikowane w taki sposób szczegółowo przez producentów.

Kontrola jakości dla dowolnego produktu zastępczego krwi biologicznego jest intensywne: testy czystości (zazwyczaj ponad 95%, często wyższe niż 90%), testowanie na sterydy i endotoksyny, oraz odrzucanie lotej, gdy lot nie spełnia jakiegokolwiek progu bezpieczeństwa. Dla znacznego ułamka każdego cyklu produkcyjnego — zazwyczaj kilka procent — można się spodziewać, że zostanie on odrzucony na etapie kontroli jakości nawet w dobrze zarządzanej instalacji, co jest samodzielnym czynnikiem kosztowym dla tych produktów w porównaniu z krwią darzeniową.

Fakty regulatoryne i szersze perspektywy kliniczne

Substancje transportujące tluszcz są klasyfikowane jako leki biologiczne i przechodzą ten sam wielokrotnostepowy proces badania klinicznego (fazy 1 bezpieczenstwa, faza 2 znalezienia dawki i wcześniejszej efektywności, faza 3 duzych porównawczych triali), jak każdy inny nowy terapeutyczny lek, nadzorowany przez agencje takie jak FDA w Stanach Zjednoczonych lub EMA w Europie. Historia szerszego rejestru triali HBOC jest przypomnieniem o badaniach biomedycznym: metaanaliza z 2008 roku opublikowana w JAMA i pooling danych z wielu triali HBOC wykazała statystycznie znaczący wzrost ryzyka śmierci i ataków sercowych w klasie produktów, co jest główną przyczyną powolnego postępu w tej dziedzinie i braku szerokiej zgody FDA na żadne HBOC, mimo że technologia ta jest od lat badana od najmniej niż 1980 roku.

To nie oznacza, że dziedzina ta jest martwa — badania kontynuują się nad nowoczesnymi podejściami, w tym zmodyfikowanych wariantów hemoglobiny skrzyżowanej do zmniejszenia zbywania monozytuwnego, hemoglobiny zawarta w szarpanych lub tłuszczowych komorzkach syntetycznych zaprojektowanych tak, aby bardziej podobnie przypominały błonę komórki krwi czerwonej, oraz produkty kombinacyjne — ale to ważne poprawianie do jakichkolwiek interpretacji prezentujących sztuczną krew jako niewykluczone i rozwiązane zastąpienie darowania. Obecne, wiarygodne timeline ekspertów sugerują horyzont w latach lub kilka dekad, zależny od wyników triali, a nie technologię już ustanowioną.

Logistyka: w tym miejscu sztuczne transportery tlenu mogą mieć najważniejsze znaczenie

Sztuczny produkt, który ma rzeczywiste, choć mniej więcej skuteczne działanie, mógłby być wartościowy w określonych sytuacjach ograniczonych logistycznie przed tym, jak będzie gotowy do regularnej użycia w szpitalu: opiekuńczej pomocy medycznej na polach walk, gdzie nie ma możliwości zimowej zatankowania, reakcji ratunkowej w pierwszych godzinach po trzęsieciu ziemi lub wydarzeniu masowego rannego, zanim zostanie mobilizowane darowizny krwi, oraz w odległych regionach z ograniczoną infrastrukturą banków krwionośnych. Planowanie dystrybucji takiego produktu musi uwzględniać jego rzeczywistą długość przechowywania (jednym z głównych zalet większości substancji do transportowania tlenu jest stabilność w temperaturze pokojowej lub zimnej, trwała na lata, a nie około sześć tygodni, jak u darowizn krwionośnych), a łańcuch dostaw szpital-to-szpital będzie wyglądał bardziej jak standardowa dystrybucja leków farmaceutycznych niż obecny łańcuch darowizna-do-banku-krwionośnego-do-szpitala, ponieważ usuwa potrzebę typowania i przekrzyżowania krwi na miejscu.

Często zadawane pytania

Wypróbuj na żywo

Wszystko powyżej działa bezpośrednio w Twojej przeglądarce — otwórz Synthetic Blood: The Real Science Behind Manufactured Oxygen Carriers i zmieniaj parametry podczas działania. Nic nie jest instalowane ani przesyłane na serwer, cały model działa w jednej karcie.