Polimerizacja cząsteczek żółwiowego hemoglobinu S

Jedna Aminokwasowa, Jedno Łupieżne Miejsce

Molekularny źródło choroby żółwiowej to mutacja w genie kodującym łańcuch beta-globinowego, jednej z czterech łańcuchów proteinowych, dwóch alfa i dwóch beta, które razem tworzą kompletny molekularny hemoglobin. Mutacja zmienia pojedynczy base DNA, co w konsekwencji zmienia szóstą aminokwasową łańcucha beta z glutamatu, który nosi ładunek ujemny i łatwo interaguje z wodą, na valinę, która jest niepolarna i preferuje unikanie wody – właściwość biochemiczna nazywana hydrofobią. W hemoglobinie oksydowanym, ta pozycja znajduje się na powierzchni molekuły w miejscu, gdzie zastąpienie ma praktycznie żadnych konsekwencji funkcjonalnych, ponieważ ogólna forma hemoglobiny oksydowanej nie ekspozuje nigdzie blisko spójnika wiążącego. Krytycznym elementem jest to, co się dzieje, gdy hemoglobin relacjonuje swoje związaną oxigen. Wszystkie molekuly hemoglobiny, normalne i splotowe, ulegają określonej zmianie konformacji, gdy przejście od oksydowanego, czyli stanu R, do dezoksydowanego, czyli stanu T, co prowadzi do delikatnej przesunięcia cech na powierzchni molekuły. W hemoglobinie dezoksydowanym S specyficznie, to przesunięcie przyciąga hydrofobowe miejsce valiny na jednej molocyli hemoglobiny do bliskości naturalnego, hydrofobicznego spójnika wiążącego na łańcuchu beta sąsiadującej molekuły hemoglobiny, spójnik wiążący, który istnieje również w normalnym hemoglobinie dezoksydowanym, ale nie ma niczego do czegokolwiek przyciągającego. W hemoglobinie S, wyeksponowana valina pasuje bezpośrednio do tego spójnika, tworząc pierwszy łupieżny kontakt między dwiema molekulami hemoglobiny, kontakt, który powtarzany jednocześnie na wielu molukulach, jest siewkiem z którego rosną całe patologiczne polimery.

Nukleacja i ostre granice roztworowalności

Polimerizacja hemoglobinu żółwiowego odzwierciedla te same podstawowe zasady fizyki, co agregowanie białek prionowych i wiele innych procesów autorygularnej self-assembly: jest to polimerizacja zależna od nukleacji, co oznacza, że przebiega poprzez wolny, niekorzystny początkowy etap, w którym muszą się zdarzyć przypadkowe zebranie się małego klastru molekuł hemoglobinu do stabilnej struktury początkowej nazywanej nukleusem, a następnie szybszy etap, w którym dodatkowe molekuły hemoglobinu mogą dodać się do istniejącego nukleusa znacznie łatwiej niż mogłyby tworzyć go od zera. Ta kinetyczna struktura powoduje ostry i ostroograniczny zachowanie w rzeczywistych komórkach krwi czerwonych: poniżej pewnej krytycznej koncentracji hemoglobinu żółwiowego zdeoxidowanego, nazywanego granicą roztworowalności, w okresie ważnym dla przepływu komórek krwieniowych przez krążenium niemal nie powstaje żadna polimerizacja, ponieważ etap nukleacji jest zbyt wolny, aby zostawić miejsce na ukończenie. Poniżej tej granicy natomiast polimerizacja może postępować eksplozjonalnie szybko, czasem dokonując się w ułamku sekundy, jak tylko są spełnione odpowiednie warunki. Ponieważ szansa na pomyślną nukleację rośnie ostro, a nie stopniowo, z obu strony: koncentracji hemoglobinu żółwiowego i proporcji hemoglobinu zdeoxidowanego, małe fizjologiczne zmiany, mniej więcej niż norma ciśnienia tlenu w konkretnym sieciu krwionośnym, ligejsza koncentracja hemoglobinu w komórce w wyniku lekki dehidratacji, mogą przesunąć komórkę krwi czerwonej z stanu pełnej bezpieczności do szybkiego, deformującego polimerizacji z nieoczekiwanej i epizodycznej regularności. Ostrze i nieliniowe zachowanie granic ostrości jest dokładnie to, co ta symulacja jest zaprojektowana, aby uczynić widoczne i dostosowalne, ponieważ wyjaśnia dlaczego objawy choroby wątrobnej siatkówki mogą wydawać się tak nieoczekiwane i epizodyczne, mimo że wynikają one z całkowicie deterministycznego podstawowego procesu molekularnego.

Od włókna do zwarcia: mechaniczne deformowanie komórki

Po wystąpieniu nukleacji pojedyncze łańcuchy polymeru HbS rozciągają się szybko i łączą się ze sobą w wybitnie piętnastostronną helicystyczną włókno, znacznie grubszą i bardziej sztywną strukturę niż pojedynczy łańcuch polymeru. Gdy deoksigenacja w komórce krwiennej głęboczyje się lub trwa dłużej, te włokna nadal rosną i mnożą się, aż wypełniają znaczną część wnętrza komórki. Ponieważ te włokna są o wiele dłuższe niż średnica komówki krwiennej, nie mogą prosto skurczać wewnątrz komórki; zamiast tego wyważają się na zewnątrz, napierając na elastyczną membranę komórkową z wnętrza i fizycznie ukrzyżowując i rozciągając normale, dwufalowe kształty wklęsłe w kształt kreskowy lub zwartego, co daje nazwę chorobie. Krytycznie, ten proces jest na początku odwracalny: jeśli komórka wróci do środowiska bogatego w tloksogleny, np. podczas przepływu przez płuca, zanim sieć włókien stanie się za rozbudowana, HbS relachjzuje dymek siarki i ponownie powiązać się z tloksoglenem, łańcuch polymeru rozpadnie się, a komórka może wrócić do normy kształtu, proces, który komórki mogą powtarzać wielokrotnie w początkowej fazie swojego życia. Powtórne cykle zwarcia i odzwarcia jednakowościami mechanicznymi sztywnują powłokę komórkową krwiennej przez strach, a także poprzez straty lipidów powłocznych i całkowitego zaplecza cytozetycznego, a po wystąpieniu wystarczającego ilości tych cykli komórka krwinnia może stać się nieodwracalnie zwarta, nie będąc w stanie wrócić do normy kształtu nawet przy pełnym tloksowanie. Te nieodwracalnie zwarte komórki są zarówno mechanicznie zryte, co przyczynia się do chronicznej anemi krwionośnej charakterystycznej dla choroby zwarcia, jak i sztywne, nie będąc w stanie przechodzić przez niewielkie kapilary tak, jak to robią normale komórki krwienne, tworząc tło do kryzów vaso-occlusive, które powodują większość bólów aktywnych i uszkodzeń narządów związanej z chorobą.

Trawmata ciśnienia tlenowego w praktyce klinicznej

Za sprawdzenie polymerizacji odpowiada ujemna proporcja hemoglobinu deoxygenowanego, dlatego każda sytuacja, która sprowadza ciśnienie tlenowe we wrzodach do niskiego poziomu, lub zaskakiwała ruch komórek krwionośnych przez kapilary wystarczająco długo na to, aby deoxygenowanie nastąpiło przed powrotem krwi bogatej w tlen, może spowodować kryzys skurczu u osoby z chorobą skurczową żółwia. Wysoka altitude zmniejsza dostęp do tlenu we wrzodach i jest dobrze znanym trigmatem, dlatego osoby z cechą czy chorobą skurczową są doradzane, aby szczególnie uważnie monitorować nieciśnione podróżowanie powietrza lub podróże górskie. Dehidratacja podwyższa koncentrację hemoglobinu wewnątrz komórek krwionośnych z powodu stracenia wody przez komórkę, co przesuwa HbS bliżej, lub ponad krytyczny próg rozpuszczalności nawet przy ustalonej wartości ciśnienia tlenowego, dlatego hydratacja jest jednym z podstawowych i najbardziej wskazanych strategi zarządzania dla osób żyjących z tym stanem. Infekcja i gorączka zwiększa żądanie tlenu metabolicznego całego ciała, jednocześnie często spowalniając efektywność dostawy tlenu do tkanek, co często prowadzi do przypadek bólowych i jest częścią powodu, dla którego infekcje są zarządzane szczególnie agresywnie u pacjentów z chorobą skurczową. Zimna ekspozycja spowalnia krążenie krewiowe w bliskiej do skóry tętnicach, co podwyższa czas przebywania komórek krwionośnych w niskie tlenowe i niskie prądowe warunkach, gdzie polymerizacja ma więcej czasu na nastąpienie. Nawet norma fizjologiczna środowiska pliczkowego, medu bocznego nadmiernych, oraz obszarów z nieregularnymi, niskie tlenowe przepływami krwi poza ciałem reprezentuje obszary podwyższonego ryzyka skurczowych kryzysów, dlatego często pokazują nieproportionowane długoterminowe uszkodzenia te samej pliczki, medu bocznego i innych organeli u osób żyjących z chorobą skurczową, nie licząc żadnej aktywnej sytuacji spowodującej kryzys.

Od odkrycia molekularnego do modelu choroby

Choroba żółwiowa ma specjalne miejsce w historii medycyny molekularnej, ponieważ była pierwszą ludzką chorobą, której przyczynę zdefiniowano jednoznacznie jako konkretny, pojedynczy defekt molekularny. W 1949 roku chemik Linus Pauling i jego współpracownicy pokazali, że hemoglobin pochodzący od pacjentów z chorobą żółwiową migruje inaczej w polu elektrycznym niż normalny hemoglobin, co dowiódło, że choroba dotyczy zmienionej molekuły proteinowej i wprowadziło termin 'choroba molekularna' do opisania nowego sposobu zrozumienia chorób. Po 1956 roku biochemik Vernon Ingram ustalił dokładny defekt, wykazując, że jest to pojedyncza podstawka aminokwasowa w 6 pozycji łańcucha beta, która do dziś pozostaje jednym z najjasniejszych przykładów nauczania biologii, jak zmiana pojedynczej pary base DNA może spowodować cascadej zmiany w sekwencji proteinowej, zachowaniu się przewlekłego skurczu proteinowego, mechanice komórkowej i w końcu chorobie kumulatywnej dotykającej całą organizm. Trwałość mutacji żółwiowej w populacjach ludzkich, mimo poważnych konsekwencji dla zdrowia, jest samym znanym przykładem przystosowania ewolucyjnego znane jako zalety heterozygota lub polimorfizm równowagowy: osoby dziedziczące jedno kopię mutacji żółwiowej i jedna normalną, stan nazywany jest cechą traitu żółwiowego, są w większości zdrowe pod normalnymi warunkami, ale noszą znaczną odporność na ciężką malaria, ponieważ parazit spowodujący malaria ma trudności z ukończeniem swojej cyklu życia efektywnie w komórkach krwionośnych transportujących nawet modestyfikowany procent HbS. Ta selekcja przysługująca wyjaśnia, dlaczego mutacja żółwiowa osiąga najwyższe częstotliwości w populacjach o pochodzeniu z regionów, gdzie malaria była tradycyjnie endemyczna, co jest wyraźnym przykładem tego, jak pojedyncza skomplikowana zmiana chemii przewlekłego skurczu hemoglobinowego wpływa na genetykę ludzkiego gatunku na skalę kontynentalnej.

Często zadawane pytania

Wypróbuj na żywo

Wszystko powyżej działa bezpośrednio w Twojej przeglądarce — otwórz Sickle Cell Hemoglobin Polymerization i zmieniaj parametry podczas działania. Nic nie jest instalowane ani przesyłane na serwer, cały model działa w jednej karcie.