QED: Ocena kwantyfikowana podobieństwa do leków

Dwa Twoje QEDy, Jedna Skrót: Szybka Dysambigamacja

Jeśli szukaliłeś QED, oczekując diagramów Feynmana i interakcji fotona-elektronu, to znalazłeś zupełnie inny QED. W cheminfomaticzie i badaniach lekowych QED skrótowo oznacza Oceniwanie kwantyfikowane podobieństwa do leków (QED), wprowadzone przez G. Richarda Bickertona i kolegów w 2012 roku w publikacji w Nature Chemistry. Nic wspólnego z teorią polewozwalnej nie ma; wspólny skrót jest po prostu przypadek. Oceniwanie kwantyfikowane podobieństwa do leków pyta o znacznie bardziej ziemskie pytanie: dana struktura cząsteczek kandydatów, jak podobne są jej właściwości fizyczne i chemiczne do tych leków, które naprawdę dotarły na rynki? Zamiast odpowiedzić jednym przesadnie uproszczonem „tak” lub „nie”, QED zwraca miękką ocenę między 0 (bardzo niepodobne do leku) a 1 (bardzo podobne do leku), co pozwala łatwo rangosować tysiące kandydatów względem siebie.

Problem z przepisami zatwierdzającymi i odrzucającymi

Długo przed QED chemicy lekarscy korzystali z prostych heurystyk, takich jak Reguła Pięciu Lipinskiego (Lipinski's Rule of Five), która oznacza molekułę jako prawdopodobnie mającą słabe wchłanianie orale, jeśli przekracza więcej niż jedną z kilku próg: wagę molekularną powyżej 500, logP obliczone (metrykę rozpuszczalności w twardych i wodnych substancjach) powyżej 5, więcej niż 5 nadawców jonowych lub więcej niż 10 odbiorców jonowych. Problem polega na tym, że to są proste prógi. Molekuła o wagie molekularnej 499 i molekuła o wadze 220 obydwie otrzymują pełny zapis, nawet jeśli druga jest powszechnie w granicach dobrej rozchwytywania orale, podczas gdy pierwsza barely przekracza te granice. Na odwrót molekuła, która nie spełnia jednego cechy na marginesie, traktowana jest dokładnie tak samo jak molekuła, która nie spełnia wszystkich czterech cech w sposób katastroficzny. To odrzuca dokładnie te informacje, które chemik najbardziej chciałby poznać: nie tylko czy zasada została naruszone, ale też o ile, oraz jak ten brak przekracza inny błąd lub sukces molekuły. QED została zaprojektowana tak, aby zachować tę nuanse zamiast ją odrzucić na próg zatwierdzający i odrzucający.

Funkcje docelowe: Przekształcanie niewspólne liczb na płynne oceny

Podstawowym elementem QED jest funkcja docelowa, pojęcie przekładane z statystyki indusyjnej. Dla każdego właściwości molekuły, która ma znaczenie, takiego jak masa molarna, LogP, liczba dawców i odbiorców węzłów wodorowych, powierzchnia polarna, liczba wiązań obrotowych, liczba pętli aromatycznych oraz obecność ostrzeżeń strukturalnych, funkcja docelowa d_i przekształca niewspólne wartość właściwości na płynną krzywą z zakresu 0 do 1. Masa molarna bliska sredniej wartości dla zatwierdzonych oralnych leków ocenia się blisko 1, podczas gdy masa molarna daleko w granicach rozkładu, czyli za mała lub za duża, ocenia się blisko 0, z łagodnym, ciągłym nachyleniem między nimi, a nie siodłem nagłym. Bickerton i kolejni dopasowali kształt każdej krzywej docelowej empirycznie, używając rzeczywistego rozkładu tej właściwości w dużej grupie znanych oralnych leków, co oznacza, że krzywe reprezentują rzeczywiste sukcesy farmaceutyczne zamiast niezależnej reguły palcami. Wynikiem jest osiem osobnych ocen docelowych z zakresu 0 do 1, jedna dla każdej właściwości, każda odzwierciedlająca stopień dobra w skali, a nie decydujący się na dwa wyniki.

Dlaczego średnia geometryczna, a nie prosta średnia

Po uzyskaniu osiemnastu wyników pożądanej cechy d_1 do d_n dla molu, musisz złączyć je w jedno ogólną wartość QED. Zespół Bickerton świadomie wybrał średnie geometryczne nad prostą średnią arytmetyczną obliczoną jako: QED = exp( (1/n) * sum_{i=1}^{n} ln(d_i) ). Equivalently, to potęga n-tego stopnia iloczynu wszystkich d_i. Powodem, dla którego to ma znaczenie, jest sposób, w jaki każda metoda kombinacji radzi sobie z jednym bardzo słabej cechą. Podczas uśredniania arytmetycznego, jedna cecha o ocenie d_i = 0 nadal może być rozcieńczone przez siedem innych cech oceniających się blisko 1, pozostawiając deceptywnie dobre średnie ogólne. Podczas uśredniania geometrycznego, jedna d_i bliska 0 sprawia, że ln(d_i) spada ku nieskończoności negatywnej, zmuszając całą sumę, a stąd również końcową wartość QED, do szybkiego spadku niezależnie od tego, jak dobrze oceniają się pozostałe cechy. To odbija rzeczywiste intuicje chemii lekarskiej: mol, który jest w przeciwnym razie idealny, ale nosi poważne ostrzeżenie strukturalne związane z toksycznością lub jest niezbyt mały do przeprawienia przez błonę komórkową, nie powinien być uratowany poprzez dobrze się zachowując w innych miejscach. Średnia geometryczna wymusza, że żadna jedna fatalna wadliwość nie może być uśredniona, co daje QED wbudowaną niechęć do katastrof jednocechowych, których prosta średnia by radośnie ukrywała.

Od akademickiej metryki do codziennego narzędzia do filtryzacji

Ponieważ QED sprowadza wiele właściwości molekularnych do jednego porównywalnego, ciągłego numeru, stało się standardowym sposobem rangowania i priorytetowego ustawiania kandydatów na molekuły w procesach odkrywania leków. Gdy kampania filtryzacji wirtualnej lub biblioteka chemii kombinatorycznej produkuje setki tysięcy struktur kandydatów, QED pozwala zespołowi posortować całą listę według podobieństwa do leków w sekundy, skupiając wysiłek na syntezie i testowaniu molekyli najbardziej prawdopodobnych do zachowania się jak potencjalne oralne leki. QED stało się również popularnym sygnałem nagradzającym w chemii generatywnej i de novo projekt molecular: modele uczenia maszyn, które wymyślają nowe struktury molekularne, często są treningowe lub dostosowywane do preferowania wyników o wysokich ocenach QED, razem z innymi celami, takimi jak przewidywana siła wiązania czy dostępność syntetyczna, aby wygenerowane kandydaty nie były tylko nowe, ale prawdopodobnie rozwijalne. Jest jednak ważne, aby pamiętać o tym, co QED nie jest: to nie jest prognoza aktywności biologicznej, bezpieczeństwa ani efektywności wobec jakiegokolwiek konkretnego celu, tylko statystyczna deklaracja tego, jak blisko właściwości macro molekularnych przypominają one te z poprzednio udanej oralnej farmakologii. Funkcje oryginalne funkcji pragnienia Bickerton były dopasowywane do setek oralnie stosowanych leków już zatwierdzonych do użytku w ludziach, co jest dokładnie przyczyną, dla której QED zapisuje wzory fizykochemiczne, które są związane z powodzeniem molekuły w stanie na lek na rynku, nawet jeśli mówi o tym niczym nie mówiąc o tym, czy konkretne nowe molekuły rzeczywiście będą działać przeciwko swoim docelowym celom chorobowych.

Często zadawane pytania

Wypróbuj na żywo

Wszystko powyżej działa bezpośrednio w Twojej przeglądarce — otwórz QED: The Quantitative Estimate of Drug-likeness i zmieniaj parametry podczas działania. Nic nie jest instalowane ani przesyłane na serwer, cały model działa w jednej karcie.