Regulacja prolaktyny i odwrotna reakcja laktacyjna

Stan spoczynkowy: dopamina jako stały hamak

Poza ciąży i laktacją, sekretja prolaktyny jest dominowana prawie całkowicie przez inhibicję zamiast stimulację. Neurony w nukleusie arcuatyce hypofizy, znane jako dopaminergiczne neurony tubero-infundibularne, wydzielają tonicznie dopaminę do kapielcnej sieci mediannego eminencja. Ta dopamina przechodzi bezpośrednio przez tętnice portalowe hypofizowe do przedniej hypofizy, gdzie wiąże się z receptorami D2 na powierzchni komórek lactotroficznych. Aktywacja tych receptorów hamuje produkcję ciklicznego adenozynfosfatu (cAMP) wewnątrz komórek lactotroficznych, co w turze prowadzi do zmniejszenia zarówno syntezy, jak i wydzielania prolaktyny. Wynikiem jest niski i względnie stabilny poziom krążącej prolaktyny, który jest tylko czasami podniesiony przez drobne pulsy związane z senem, stresem i rytmem dziennym. Ta konfiguracja jest niezwykła wśród hormonów hypofizyarnych przedniej hypofizy. Wielu innych hormonów hypofizyarnych jest głównie pod kontrolą stimulacyjną ze strony hormonów relasingowych hypofizyarnych, a usuwanie tego wpływu prowadzi do spadku sekretji. Prolaktyna działa w odwrotnym kierunku. Jeśli połączenie między hypofizą a hypofiziną jest przerwane, lub jeśli sygnał dopaminergiczny jest blokowany farmakologicznie, poziom prolaktyny wzrasta zamiast spadać, ponieważ dominujący wpływ hypofizyarny jest inhibicyjny. To dlatego pewne antipsychotyki blokujące receptorów D2 w całym mózgu, w tym na komórkach lactotroficznych, często powodują podwyższony poziom prolaktyny jako bocznego skutku ubocznego, co może prowadzić do nieoczekiwanego produkcji mleka lub nieprawidłowości w cyklu menstruaacyjnym u osób, które nie są w stanie laktować. Stały hamak dopaminergiczny wyjaśnia również dlaczego komórki lactotroficzne są niezwykłe wśród typów komórek hypofizyarnych, zwiększając się znacząco podczas ciąży. Wznoszące się estrogeny podczas ciąży stimulują rozmnażanie się komórek lactotroficznych i częściowo hamują czucie do dopaminy, co prowadzi do przygotowania glandu z rozszerzoną zdolnością produkcyjną hormonów, która jest gotowa na wyzwolenie po przerwaniu inhibicyjnego sygnału dopaminergicznego po porodzie. Zrozumienie tej podstawowej hamującej cykle jest kluczowym pierwszym krokiem przed badaniem tego jak suksynkcja odwraca go, ponieważ wszystko co nastąpi dalej w fizjologii laktacyjnej zależy od zastopowania hamaka, który jest zwykle zawsze aktywny.

Refleks sukielny: od piersi do neurona

Przejście z cicha, dominowanej dopaminą pituitary do aktywnie sekretującej jest spowodowane jednym prosto mechanicznym zdarzeniem: dziecko lata na piersię i rytmicznie naciska na nią oraz areolę. Specjalizowane receptorzy mechanoreceptory w skórze piersi wykrywają to podziały i generują impulsy nerwewowe afferentne, które poruszają się po włóczniach sensorensyjnych w nerwach brzusznych do szpiku kręgowego. Z tego punktu sygnał powstaje na szpik kręgowy, następnie podnieca się i dociera do stromeckiego mózgu, gdzie zbieżnie dotrze do tych samych neuronów w nukleus arcuatus odpowiedzialnych za regularne wydzielanie dopamina. Zamiast aktywować hormon sekretujący, ten sygnał zmysłowy powstrzymuje neuronów dopaminergicznych, tymczasowo milcząc ich inhibicjonową wyjście do krążenia portalnego. Gdy dopaamina już nie hamuje sekretorów laktotroficznych, prolaktyna jest wypuszczona z przedniej pituitary w gwałtownym puczu, który może podnieść poziomy kruhaycyjne o dziesięciokrotnie lub więcej w ciągu kilku minut od początku suto. Dlatego sekrekcja prolaktyny podczas karmienia mleczem jest opisana jako pulsacyjna i zależna od podziały, a nie ciągła: każda porcja sukielności generuje własny momentowy przypływ, a poziomy zwykle spadają powoli do normy w ciągu około godziny, jeśli dziecko zatrzyma się karmienie. Częstotliwość i trwaleść sukielności bezpośrednio kształtują całkowity poziom ekspozycji prolaktyny, jaką doświadczają sekretory laktotroficzne w ciągu dnia. Częste, intensywne i długotrwałe sesje karmienia powodują więcej liczne i większe pulsy prolaktyny, podczas gdy rzadkie lub krótkie sesje pozwalają dopaaminie ponownie przejąć kontrolę między jednymi karmieniami. Niektórzy neuroendokrynolodzy również opisują małą kontrubwację innych peptydów neuronowych, w tym peryfraktyn i hormon wywołujący sekretację tiroksyny, które mogą działać jako słabe faktory wywołujące prolaktynę w stromecku mózgu, ale dominującym i najlepiej zbadanym mechanizmem pozostaje odwolanie się dopaaminy przez sukielność. Warto zauważyć, że ten refleks wymaga ciągłego podziały zmysłowego; nie jest to stałe przełącznik. Jeśli karmienie mleczne zatrzyma się, dopaamina powraca do swojego poziomu spoczynkowego w ciągu kilku dni lub tygodni, aktywność sekretorów laktotroficznych zasycza i sekrekcja prolaktyny wraca do niskiego poziomu widocznego w fizjologii niekarmiącej. To ilustruje jak bardzo ten wydanie hormonowe jest związane z samym fizycznym actem karmienia.

Działanie prolaktyny na alveoli mlijecowe

Po wydzielonej do krwi, prolaktyna dotrze do piersi i sklepi się z receptorami prolaktyny na powierzchni komórek epiteliowych alveol, jednostek produkujących mleko rozmieszczonych w formie gronowatych struktur pośród gland mlijecowych. Sklępienie z receptorem aktywuje ścieżkę JAK2-STAT5 wewnątrz komórki, cascadej, która w konsekwencji włącza geny kodujące proteiny specyficzne dla mleka, takie jak casein i alpha-laktalbumin. Alpha-laktalbumin jest szczególnie ważny, ponieważ zmienia aktywność enzymu galaktostransferazy, przekierowując ją do produkowania laktosa, głównego cukru w mleku. Działanie ścieżki prolaktyny zatem jednocześnie prowadzi do syntezy protein i regulacji biochemicznej maszyny produkującej laktose, podczas gdy jednocześnie wspiera transport i pakowanie lipidów do globul mlijecowych. Jest to charakterystyczna funkcja prolaktyny w laktacji: zarządza ona ilością mleka produkowanego i wydzielanego przez komórki alveolowe do systemu ductalnego, proces oznaczany jako lactogenesis przy jego rozpoczęciu i galaktopoiesis podczas utrzymywania go w ciągu tygodni i miesięcy piersiowania. Warto być precyzyjnym co do tego, co nie robi prolaktyna. Prolaktyna ma właściwie nieregulaminową rolę fizycznej transportacji mleka z alveoli do ust dziecka; ta funkcja należy do oksytokiny, wydzielanej z pituitary poś}/>akodolowej w odpowiedzi na ten sam pobudzenie sukleńcze, która kontraktuje komórki myoepithelialne otaczające alveoli, aby spowodować reakcję let-down. Obie hormony są wydzielane przez taki sam zdarzenie podstawowe, działają na tę samą strukturę, a często są zamieszczane, ale operują poprzez oddzielne ścieżki neuronowe i celom komórkowym: prolaktyna reguluje syntezę w ciągu godzin lub dni, podczas gdy oksytokina reguluje wydzielanie w ciągu sekund po pobudzeniu. Użyteczna analogia to piekarnia: prolaktyna określa ile chleba produkuje piekarnik w ciągu zmiany, podczas gdy oksytokina określa moment, w którym gotowy chleb jest przewinąty do stołu. Sustained działanie ścieżki prolaktyny przez kolejne cykle piersiowania również jest wymagane do utrzymania, a nie tylko rozpoczęcia dostępu mleka, co jest powodem dla którego nierównomierna lub rzadka pielęgnacja z czasem spowoduje zmniejszenie całkowitego wydania mleka w ciągu dnia.

Prolaktyna i zahiatacja płodności

Poza piersiowymi glandulami, utrzymywana na wysokim poziomie prolaktyna ma drugą, całkowicie inną fisiologiczną efekt: przeszkadza ona w działaniu osi płodności. Normalne okresy jajników zależą od hormonu relacjonującego gonadotropinę (GnRH), który jest wydzielany z hipofizy w precyzyjnym rytmie pulsacyjnym, co prowadzi do wydzielania przez pituitarię hormonu luteinizującego i hormonu stimulujące folliculy. Chroniczne podwyższenie prolaktyny zakłóca ten rytm na poziomie hipofizy, spowalniając częstotliwość pulsacji GnRH, prawdopodobnie poprzez wpływ prolaktyny na neurony kisspeptynowe, które normale wydzielają generator pulsacyjny GnRH. Zmniejszenie pulsacji GnRH prowadzi do niepowtarzających się surgingów hormonu luteinizującego, zatrzymania rozwoju folliculów i braku jajników. W wyniku intensywnej, częstojacej pijaństwa karmienia matki występuje naturalna, choć nie całkowicie wiarygodna okresowość niespłodności zwana laktacjalną amenorheią, podczas której okresy menses są brakujące przez tygodnie lub nawet miesiące po porodu. Stopień zahiatacji ścisliście odnosi się do ilości prolaktyny wygenerowanej przez wzmacniający pijaństwo: całkowite, częstoje, bezinterwalyjne karmienie, w tym nocne, utrzymuje poziom prolaktyny na tyle wysoki, aby zahiatację GnRH zachować na długoterminowej skalce, podczas gdy wprowadzenie dodatkowego suplementu mleka, dłuższe przerwy między pijaństwami lub zmniejszona nocna intensywność karmienia sprowadza średnie poziom prolaktyny i często pozwala na wznowienie okresowości w ciągu kilku tygodni. Ta relacja obserwuje się również poza lactacją. Patologiczne podwyższenie prolaktyny, spowodowane np. tąktem pituitaryjnym wydzielającym prolaktynę lub lecami blokującymi dopaminę, prowadzi do tej samej zahiatacji płodności: niepewnych czy brakujących okresów menses u kobiet i obniżonego testosteronu z niskim apetytem seksualnym w mężczyznach, ponieważ ta sama mecha GnRH-suppressing działa bez względu na przyczynę podwyższonej prolaktyny. Lekarze wykorzystują tę relację diagnostycznie, ponieważ nie wyjaśnione amenorhei poza ciążyą lub karmieniem matką często prowadzą do wykonania testu krwionośnego na prolaktynę jako pierwszy krok w badaniu, dokładnie dlatego, że wpływ tego hormonu na osią płodności jest tak zrozumiały i dobrze charakteryzowany.

Negatywna pętla zrzutowa na refleks

Pomyslnie jest myśleć o całym systemie jako dwóch mechanizmach negatywnego zwrotu, operujących razem, a nie jako jednej prostej przeloty. Pierwszy to klasyczna tonika negatywna pętla zrzutowa: dopamina ciągle ogranicza produkcję prolaktyny, a ta ograniczona jest domyślnym stanem systemu, obecny od dzieciństwa i nie związany z przystąpieniem do płodności. Drugi to refleks neuroendokrinowy spowodowany suklencją, nałożony na pierwszy, który nie jest pętlą zwrotną w stricte technicznym sensie, ale refleksem arcji, ponieważ wyjście, produkcja mleka prowadzona przez prolaktynę, sama w sobie nie zwrotnie wpływa na zmniejszenie sygnału suklencji, który ją spowodował. Większe ilości mleka podtrzymują więcej suklencji, co prowadzi do większej produkcji prolaktyny, układ, który funkcjonalnie zachowuje się jak łagodny pętla zwrotna na czasie relacji suklencyjnej, nawet jeśli kontrola hormonalna w pituitary jest ciągle inhibicją, drzwiową przez dopaminę. Prolaktyna sama dostarcza jeden prawdziwy sygnał negatywny zwrotu: wzrośnięta prolaktyna działa z powrotem na hypofizę do podniesienia aktywności neuronów dopaminowych i zwiększenia lokalnej syntezy dopaminy, pętla zwrotna krótkiego okresu pomagająca prowadzić do samozakłócenia pulsów prolaktyny po zakończeniu suklencji, wracając do systemu do podstawowego stanu. Ta warstwowa architektura wyjaśnia wiele klinicznych i codziennej obserwacji jednocześnie. Wyjaśnia dlaczego zapas mleka jest niezwykle odpowiedzialny za popyt, ponieważ częstsze usuwanie mleka oznacza częstszy zwrot dopaminy i więcej pulsów prolaktyny. Wyjaśnia dlaczego nagle zakończenie suklencji może spowodować niezadowolenie, gdy drive do produkcji mleka maleje podczas pełnych piersi. Wyjaśnia dlaczego leki agonistyczne dopaminowe, takie jak te używane do zmniejszenia tuków pituitary wydzielających prolaktynę, mogą całkowicie zredukować laktację poprzez podkreślenie inhibicji, która inaczej by przerwała. I wyjaśnia dlaczego napięcia, które aktywują ścieżki dopaminowe wśród innych systemów, czasami otrzeźwiają pulsy prolaktyny i wydzielanie mleka. Manipulując kontrolami w symulatorze, od częstotliwości suklencji do podstawowego tonu dopaminy, aż po czucie laktotrófów, odkrywa się, jak te dwie skrzyżowane mechanizmy, jedna stała i inhibicja, druga episodyczna i refleksywna, razem determinują zarówno ile mleka osoba wydaje, jak długo jej naturalna płodność pozostaje zredukowana.

Często zadawane pytania

Wypróbuj na żywo

Wszystko powyżej działa bezpośrednio w Twojej przeglądarce — otwórz Prolactin Regulation and Lactation Feedback i zmieniaj parametry podczas działania. Nic nie jest instalowane ani przesyłane na serwer, cały model działa w jednej karcie.