Reguła Pięciu z Płynka Lipinskiego: Ocena Kandydatów na Leki za pomocą Właściwości Molekularnych

Bottleneck Bioavailable Orally

Do lat 90., firmy lekarskie automatyzowały proces tworzenia nowych kandydatów molekuł poprzez chemię kombinatoryczną i produkowali tysiące nowych substancji rocznie, znacznie więcej niż liczba, która mogłaby przepisać się na studia zwierzęce i badania kliniczne. Klatka przeszkodą była nie znajdowanie molekuł, które mogły mocno się powiązać z celem biologicznym w testowaniu; ta część stała się łatwiejsza. Klatka przeszkodą była biozdolność oralna: ujemna część dawki podawanej przez ustę, która przeżywa procesy dezynsycjalne, przechodzi przez ścianę jelita i osiąga krążek krewiowy w całości. Molekuła mogłaby być doskonałym powiązaczem na stole do testów, a jednak mogłaby całkowicie zakończyć się niepowodzeniem jako lek, gdyby była zbyt duża, zbyt tłoczna lub zbyt pełna grup polarnych, aby przepłynąć przez błonki tłuszczowe pokrywające jelito. Współpracując z Pfizer, Lipinski analizował fizyczne właściwości około 2300 leków dotychczas przejrzanych w fazie II badania klinicznych i szukał numerycznych wzorców rozdzielających substancje mające dobre właściwości biozdolności oralnej od tych, które nigdy nie przekroczyły próby preklinicznej. Wynik nie był żadnym stronnym prawem fizycznym, ale prosta i łatwa w zapamiętaniu filtra, który mógł być natychmiast obliczony na podstawie struktury molekuły, pozwalając chemicystom odrzucenie jasno przeznaczonych do porażenia kandydatów przed spędzaniem miesięcy i prawdziwego pieniędza na badania wet-lab.

Cztery próg i co one oznaczają faktycznie

Zasada Pięciu Próg Lipinskiego ustawia cztery progresje, każda z której oznacza molukul jako nieodpowiedni do oralej dawki, jeśli jest naruszona. Pierwszy próg to masa moleczynna (MW) mniejsza lub równa 500 Dalton; cięższe molekule są w obecnym rozumieniu zbyt obwieszczone, aby efektywnie przepływać przez ciasno zapakowane bilary tłuszczowe komórek epitelium podłodgowe. Drugi próg to logarytm ośmiokrotonowy współcześć rozkładu wody (LogP), mniejszy lub równy 5; LogP mierzy, jak molekula rozprowadza się między fazą tłuszczową (octanol) a fazą wateryczną, i musi być dość tłoczna, aby przejść przez bilary tłuszczowe, ale nie tak tłoczna, że nigdy nie rozwiaje się w wodnych płynach podłogi i krwi. Trzeci próg to liczba donatorów wiadra wodorowego (HBD), mniejsza lub równa 5; liczy się jako suma wszystkich grup OH i NH na moleczynie, ponieważ każda grupa tworzy silne wiadro wodorowe z wodą, które musi zostać usunięte przed przepuszczeniem moleczyny do wilgotnej części membrai. Cztery donatory działają jak kotwice przyciągające moleczynę do faz waterycznej. Czwarty próg to liczba akceptorów wiadra wodorowego (HBA), mniejsza lub równa 10, liczone jako suma wszystkich atomów azotu i oksenu na moleczynie, ponieważ te atomy również przyciągają molekuły wodne poprzez wiadro wodorowe i dodają do tego samego karyorygu membrai. Każda z tych czterech liczb, 500, 5, 5 i 10, jest wielokrotnością pięciu, co dokładnie jest powodem, dla którego chemicy nadały jej nazwę Zasada Pięciu: łatwy zwrot do łatwego obliczenia.

Dlaczego więcej niż jedno naruszenie jest sygnałem alarmowym

Analiza Lipinskiego z 1997 roku wykazała coś ważnego: pojedyncze naruszenie jakiegokolwiek jednej granicy nie same w sobie oznaczało, że przyspieszona absorpcja cząsteczek nie jest niemożliwa. Wielu pomyślnie działających oralnych leków znajduje się barelykowo nad granicą LogP 5 lub ma masę molekuły wynoszącą 520 lub 540 Daltonów, i nadal absorbuje się w porządnym stopniu, ponieważ inne trzy właściwości kompensują. Ale gdy molekula naruszała jednocześnie dwie lub więcej z czterech zasad, prawdopodobieństwo niskiej absorpcji czy niskiej przepuszczalności wzrosło znacząco. Logika ta jest dodatkowa: każde naruszone granicę reprezentuje kolejne fizyczne przeszkodę, czy to zbyt duży objętościowy obwód, zbyt duża polarność, czy za dużo grup chłonnych wodorotwórczych, a błonka podstawowa jest nieścisła dla molekuł stawiających sobie wielokrotne przeszkody naraz. To dlatego reguła stosowana jest prawie zawsze jako operacja licząca, a nie cztery niezależne gate pas/fail: molekula o masie molekularnej 480, LogP 4,2, trzech dawców wodorotwórczych i siedmiu dawców chłonnych przekroczy wszystkie cztery granice, podczas gdy molekula o masie molekularnej 560 i LogP 5,8 (dwie naruszone granice) jest zaznaczona jako wysokie ryzyko dla problemów z absorpcją, nawet jeśli każda z osobna liczba tylko niewiele przekracza swojej granicy.

Szybki Pierwszopasowy Filtr w Nowoczesnej Odkrywaniu Leków

Dziś, Reguła Pięciu Lipinskiego jest wbudowana w oprogramowanie używane prawie przez każdą firmę farmaceutyczną i biotechnologiczną jako szybki filtr komputeryzowany. Ponieważ masa molowa (MW), logarytm ośrodków olejnych (LogP), liczba donorów wodorotowych i akceptorów wodorotowych mogą być bezpośrednio obliczone na podstawie dwuwymiarowej struktury cząsteczek w milisekundach, pakiety chemoinformacyjne regularnie filtrowują miliony kandydatów struktur virtualnych i odrzucają te, które nie spełniają dwóch lub więcej reguł, zanim zostanie stworzone nawet jedno fizyczne próbek. To ma ogromne znaczenie w zakresie kosztów i szybkości: syntezowanie cząsteczek i przeprowadzanie badań na ich absorbencję może zajmować dni lub tygodnie, a rzeczywiste budżety laboratorium, podczas gdy sprawdzenie Reguły Pięciu trwa prawie nie więcej niż sekundę. Reguła jest zwykle używana wraz z innymi obliczanymi właściwościami, takimi jak powierzchnia polarowa topologiczna i liczba wiązań obracalnych, jako część szerszego filtra podobieństwa leków lub funelu sprawdzania właściwości ADME (absorbencja, dystrybucja, metabolizm, wydzielanie, toksyczność), gdzie ekonomiczne filtry komputeryzowane stopniowo ograniczają ogromne puli kandydatów do zrównoważonej listy o wartości w zakresie kosztów syntezowania i testowania.

Ograniczenia: Wskazówka, a nie absolutne prawo

Sam Lipinski opisał Regułę Osiemnastki jako wskazówkę wyodrębnioną z konkretnego zestawu danych, a nie jako ścisłe fizyczne prawo. Jej wyjątki są wiele i dobrze znane. Leki pochodne z naturalnych produktów, antibiótyki i wielu leków antyfungalnych regularnie naruszają wiele próg; na przykład antibiótyk vankomycin ma masę molekułową ponad 1400 daltonów oraz dziesiątki donorów i odbiorców gazu wodorowego, jednak nadal są one korzystne klinicznie, częściowo dlatego, że takie cząsteczki przepływają przez ciało poprzez mechanizmy inne niż proste rozpraszanie pasywnego, w tym transport aktywny za pomocą protei komórkowych. Reguła została również wyraźnie zaprojektowana tylko dla małych molekuł oralnych, pasywnie przepływających przez ciało, więc nie dotyczy biologicji takich jak antybody, peptydy i szczepionki, które są podawane w dawkach injekcyjnych i unikają całkowicie barierę pokarmowej, ani leków wykorzystujących transportery aktywne do przekroczenia barier komórkowych. Ze względu na te braki, współczesna odkrywa leków traktuje naruszenie Reguły Osiemnastki jako powód do bliższej analizy, a nie automatycznego odrzucenia, a późniejsze ulepszenia takie jak Reguła Trzy dla projektowania leków na podstawie fragmentów, lub zasady Vebera uwzględniającej rotowalne skojarzenia i powierzchnię polarną, rozszerzyły i zmodyfikowały cztery oryginalne prógi Lipinskiego dla różnych klas chemii.

Często zadawane pytania

Wypróbuj na żywo

Wszystko powyżej działa bezpośrednio w Twojej przeglądarce — otwórz Lipinski's Rule of Five: Screening Drug Candidates by Molecular Properties i zmieniaj parametry podczas działania. Nic nie jest instalowane ani przesyłane na serwer, cały model działa w jednej karcie.