Epigenetyka: Jak komórki włączają lub wyłączają geny

Takie DNA, różne komórki

Casiernie około 37 trefli komórek w ludzkim organizmie noszą niemal identyczne kopie tego samego genomu złożonego z 3 miliarda par base. Jednak pankreasowy beta-liczak produkuje insuliny, a neuron tego nie robi, mimo że zarówno ten, jak i drugi mają gen insuliny w swoim genomie. Genetyka bada samą sekwencję — litery A, T, G, C. Epigenetyka (greckie "epi", na), z kolei, bada warstwę chemicznych oznak leżącą na tej sekwencji, która kontroluje, kiedy i w jakim typie komórkowym jest czytany gen.

Charakterystyczną cechą tych oznak jest to, że są dziedziczone podczas dzielenia komórkowego: gdy komórka pankreasowa dzieli się, jej potomne komórki dziedziczą wzorzec oznak specyficzny dla pankreasa zamiast pustego arkusza. To jest przyczyną, dlaczego potomne komórki pankreasu produkują proteinę insulinę całe życie organizmu, bez konieczności zmiany sekwencji DNA sama w sobie.

Metylowanie DNA

Najlepie badany oznakujący to metylowanie DNA: enzym o nazwie transferaz metylo-DNA przypinaje grupę metyle (–CH₃) do basenu cytosyny, zazwyczaj w dinukleotide CpG — cytosyna natychmiast położona przed guanyną. Metylowanie rejonu promotorowego gena obecnie mingtonuje go, ponieważ grupy metyle przyciągają proteiny, które kompaktują okoliczne chromatin, fizycznie blokując maszynę transkrypcyjną w dostępu do gena. Promotery bez metylacji, na odwrót, są związane z aktywnymi genami. Człowiek ma około 28 milionów miejsc CpG, a 70–80% z nich jest metylowanych w danej chwili — z wyraźnym wyjątkiem „pustyni CpG” na promotorach aktywnych genów, które pozostają bez metylacji. Abnormalne metylowanie jest cechą oznaczającą raka: gene supresory tumeru często są mingtonowane przez hipermetylowację, podczas gdy oncogene mogą być włączane poprzez stracenie metylacji, której powinni byli zachować.

Histony i nukleozom

DNA w nukleusie nie jest swobodne — około 147 par bazowych obwraca się 1,65 razy wokół szpulki z osiemia histonów (dwie kopie każdego z H2A, H2B, H3 i H4), tworząc nukleozom, podstawową jednostkę chromatinu. Ramię histonowe wystające z tej szpulki nosi chemiczne modyfikacje, które otwierają lub zamykają dostęp do DNA: H3K4me3 oznacza aktywne promotorze, H3K27me3 — umieszczony przez kompleks Polycomb — milczy geny dewelopmentalne, H3K9me3 oznacza heterokromatinę stale milcząca, a H3K27ac oznacza aktywne enhansory poprzez neutralizację ładunku dodatniego ramienia i usłabiwanie jego uchwycia nad DNA. Te oznaki są pisane przez enzymy "pisanie", interpretowane przez proteiny "czytanie" i usuwane przez enzymy "usuwanie" — kilka klas leków rakowych, takich jak inhibitory HDAC i EZH2, działają poprzez celowanie dokładnie w te enzymy.

Chromatin istnieje w dwóch szerokich stanach: otwartym, aktywnym euchromatinie i skompaktowanym, milczącym heterokromatinie. Kompleksy remodlujące ATP-mocane, takie jak SWI/SNF, fizycznie przesuwanie lub ektakcje nukleozomów, aby odsłaniać lub ukrywać punkty wiązania, do których potrzebują czynniki regulujące. Odległe elementy regulacyjne nazywane enhansorami mogą lopnąć przez miliony par bazowych, aby skontaktować się z promotorzem i włączyć gen.

Rozwój, reprogramowanie i środowisko

Oczywiste są komórki jajecznika — totipotentne, czyli zdolne do stworzenia wszystkiego — a rozwój to głównie historia komórek stopniowo i stabilnie wyłączających geny dla linii, do której się nie zdecydowały. Zaskakująco ten proces może odwrotnie przebiegać: w 2006 roku Shinya Yamanaka pokazał, że dodanie czterech czynników transkrypcyjnych (Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc) do przeciętnego komórkę skóry przekształca ją w komórkę indukcjonowana pluripotentną, usuwając większość jej oznak epigenetycznych. Ta praca zdobyła Nagrodę Nobla 2012 roku i zainicjowała medycynę regeneracyjną.

Dzięki temu, że oznaki są chemiczne a nie genetyczne, reagują one na środowisko w sposób, który DNA sekwencja nie może. Dieta matki podczas ciąży — folat i metionina są donatorami grupy metylowych — kształtuje wzory methylacji potomka; stres wcześniowy zwiększa methylację genu receptora glucokortykoidowego, co ogranicza reakcję na stres do dorosłości; pojedynczy wysiłek fizyczny szybko przesuwa acetylowanie histonów w mięśni, co powoduje wzrost wyrażania genów metabolicznych; a methylacja drążnie z czasem w sposób przewidywalny pozwala na konstrukcję "zegara epigenetycznego" opartego na danych methylacji krwi, który może szacować wiek biologiczny do około czterech lat.

Przekazanie między pokoleniami

Większość epigenetycznych oznak jest usuwana podczas formacji komórek germinalnych — proces, który w teorii zatrzymuje przekazywanie zdobytych zmian. Jednak niektóre oznaki unikają tego resetu. Dzieci matok, które były w cidle podczas Głodu Hollandskiego w latach 1944–1945, pokazały zwiększone stopy chudszości i chorób metabolicznych; ten efekt przetrwał nawet do ich własnych dzieci. W myszkach spermatocyty samców poddanych ciągłemu ciężarowi psychicznemu noszą zmienione profily mikroRNA, które przekazują zachowania typowe dla anxietydu do potomstwa. To jest skąpy, dobrze dokumentowany kanał przekazywania, nie ogólny mechanizm, i pozostaje jednym z bardziej aktywnie dyskusyjnych obszarów badań epigenetycznych — obok terapii epigenetycznych takich jak inhibitory DNMT i HDAC, które są już zatwierdzone do reaktywacji genej supresorów tarczycowych w niektórych raka.

Często zadawane pytania

Wypróbuj na żywo

Wszystko powyżej działa bezpośrednio w Twojej przeglądarce — otwórz Epigenetics i zmieniaj parametry podczas działania. Nic nie jest instalowane ani przesyłane na serwer, cały model działa w jednej karcie.