🩺 Біологія · Медицина
📅 Березень 2026⏱ 11 хв🟡 Середній
·
Останнє оновлення: 28 травня 2026 р.
Інсулін і діабет: регуляція глюкози та хвороба
Глюкоза — основне паливо для кожної клітини людського організму, і підтримання рівня глюкози в крові у вузькому діапазоні 4–7 ммоль/л — одна з найскладніших задач керування у фізіології. Інсулін — пептидний гормон із 51 амінокислоти — є головним регулятором. Коли система дає збій, виникає діабет: хвороба, що вражає понад 530 мільйонів людей у світі.
1. Гомеостаз глюкози
Нормальний діапазон глюкози:
Натще: 3.9–5.5 mmol/L (70–100 mg/dL)
Після їжі (2 год): < 7.8 mmol/L (<140 mg/dL)
HbA1c (середнє за 3 місяці): < 5.7% (нижче порога предіабету)
Два основні контррегуляторні гормони:
Інсулін (β-клітини острівців Лангерганса, підшлункова залоза):
Вивільняється, коли рівень глюкози в крові ЗРОСТАЄ.
Сприяє ПОГЛИНАННЮ глюкози м'язами та жиром. Пригнічує виділення глюкози печінкою.
Сумарний ефект: ЗНИЖУЄ рівень глюкози в крові.
Глюкагон (α-клітини, підшлункова залоза):
Вивільняється, коли рівень глюкози в крові ПАДАЄ.
Стимулює розпад глікогену в печінці (глікогеноліз) → вивільнення глюкози.
Стимулює глюконеогенез (синтез глюкози de novo з амінокислот/гліцеролу).
Сумарний ефект: ПІДВИЩУЄ рівень глюкози в крові.
Також задіяні:
Кортизол, епінефрин (адреналін), гормон росту — усі підвищують глюкозу
(контррегуляторні, активуються стресом/гіпоглікемією)
Сприйняття глюкози у β-клітинах:
Глюкоза потрапляє у β-клітину через транспортер GLUT2
→ Фосфорилюється глюкокіназою → гліколіз → ATP↑
→ ATP-чутливі канали K⁺ закриваються → клітина деполяризується
→ Потенціалкеровані канали Ca²⁺ відкриваються → надходження Ca²⁺
→ Везикули з інсуліном зливаються з мембраною → екзоцитоз
2. Як працює інсулін
Головна дія інсуліну в м'язах і жирі — стимулювати поглинання глюкози через транслокацію транспортера GLUT4, і саме цей процес порушений при діабеті 2-го типу:
Сигнальний каскад інсуліну (спрощено):
1. Інсулін зв'язується з рецептором інсуліну (IR) на поверхні клітини
IR = гетеротетрамерна тирозинкіназа (2α + 2β субодиниці)
2. Автофосфорилювання рецептора → активує власну кіназну активність
3. IRS-1/2 (субстрат рецептора інсуліну) фосфорилюється по залишках тирозину
4. Активується PI3K (фосфатидилінозитол-3-кіназа)
→ утворює PIP3 на плазматичній мембрані
5. PDK1 → AKT (протеїнкіназа B) фосфорилюється та активується
6. AKT має кілька низхідних ефектів:
a) Транслокація GLUT4:
AKT фосфорилює AS160 → знімає гальмування везикул
→ везикули з GLUT4 переміщуються до плазматичної мембрани
→ GLUT4 вбудовується → поглинання глюкози ↑ у 10-40 разів у м'язах/жирі
b) Синтез глікогену:
AKT пригнічує GSK-3 → активує глікогенсинтазу → глюкоза→глікоген
c) Синтез білка:
AKT → mTORC1 → S6K1 → біогенез рибосом → анаболічні ефекти
d) Антиліполіз:
AKT → активація PDE3B → cAMP↓ → HSL пригнічена → немає розпаду жиру
3. Діабет 1-го типу: автоімунне руйнування
Діабет 1-го типу (ЦД1) — автоімунне захворювання, за якого імунна система руйнує інсулінпродукуючі β-клітини острівців підшлункової залози. Немає β-клітин → немає інсуліну → абсолютний дефіцит інсуліну.
- Поширеність: ~5-10% усіх випадків діабету. Зазвичай починається у дитинстві/підлітковому віці (раніше — «ювенільний діабет»), але може виникнути у будь-якому віці.
- Патогенез: Автореактивні Т-клітини (CD4+ та CD8+) інфільтрують острівці (інсуліт), руйнуючи β-клітини. Автоантитіла (анти-інсулін, анти-GAD65, анти-IA-2) є маркерами, а не первинними причинними агентами. Генетичний ризик: гаплотипи HLA-DR3/DR4 дають ~40% генетичного ризику. Свій внесок роблять чинники довкілля (ентеровірусна інфекція?).
- Без лікування: Діабетичний кетоацидоз (ДКА) — без інсуліну клітини не можуть використовувати глюкозу → розпад жиру → накопичуються кетони → метаболічний ацидоз → летальний результат за дні-тижні.
- Лікування: Довічна замісна інсулінотерапія. Багаторазові щоденні ін'єкції (MDI) або безперервна інсулінова помпа (CSII). Ліків немає, хоча трансплантація підшлункової залози/острівців може короткостроково відновити нормоглікемію.
Відкриття інсуліну (1921): Фредерік Бантінг і Чарльз Бест в Університеті Торонто виділили секрет підшлункової залози та ввели його собакам із діабетом — їхні симптоми зникли за кілька годин. Перша ін'єкція людині (Леонард Томпсон, січень 1922) стала переломною: дитину, що впала в кому через ЦД1, врятували за 24 години. Бантінг і Маклеод отримали Нобелівську премію з фізіології та медицини 1923 року. До інсуліну пацієнтів із ЦД1 садили на голодні дієти — вони виживали місяці, а не роки.
4. Діабет 2-го типу: інсулінорезистентність
Діабет 2-го типу (ЦД2) характеризується інсулінорезистентністю (тканини-мішені слабко реагують на інсулін) у поєднанні з прогресуючою дисфункцією β-клітин. Близько 90-95% усіх випадків діабету — це ЦД2.
Природний перебіг ЦД2:
Стадія 1 — Інсулінорезистентність:
М'язові, печінкові та жирові клітини слабше реагують на нормальні концентрації інсуліну.
Причина: надлишок ліпідів у м'язових і печінкових клітинах порушує сигналінг IRS-1
(церамід, діацилгліцерол активують гальмівні кінази IKKβ, JNK, PKCθ)
→ активація AKT знижена → транслокація GLUT4 порушена
Стадія 2 — Компенсаторна гіперінсулінемія:
β-клітини підшлункової залози компенсують, секретуючи БІЛЬШЕ інсуліну.
HbA1c роками лишається близьким до норми.
Спершу маса β-клітин зростає; з'являються маркери метаболічного стресу.
Стадія 3 — Виснаження/відмова β-клітин:
Хронічна глюкозотоксичність та ліпотоксичність спричиняють апоптоз β-клітин.
На момент клінічної діагностики ЦД2 маса β-клітин зменшується на ~50%.
Секреція інсуліну стає недостатньою → гіперглікемія натще.
Діагностичні критерії ЦД2 (ВООЗ, 2006):
Глюкоза натще ≥ 7.0 mmol/L (126 mg/dL) АБО
Глюкоза через 2 год після ПГТТ з 75 г ≥ 11.1 mmol/L АБО
HbA1c ≥ 48 mmol/mol (6.5%)
Чинники ризику: ожиріння (центральне), малорухливість, генетична схильність
(варіанти TCF7L2, PPARG, KCNJ11), вік, етнічне походження (вихідці з Південної Азії, афрокарибці)
5. Ускладнення та біохімія
Хронічна гіперглікемія спричиняє пошкодження тканин через кілька біохімічних шляхів:
- Кінцеві продукти глікації (AGE): Надлишок глюкози неферментативно глікує білки (реакція Майяра). AGE утворюють поперечні зшивки колагену → жорсткість стінок судин, зниження клубочкової фільтрації нирок, зміни сітківки.
- Активація поліолового шляху: Глюкоза → сорбітол (альдозоредуктаза) → фруктоза. Накопичення сорбітолу спричиняє осмотичний стрес у кришталику (катаракта), нервах (нейропатія).
- Окисний стрес: Надлишкове утворення супероксиду в мітохондріях через високу глюкозу → активує всі чотири шляхи гіперглікемічного пошкодження.
Основні ускладнення: діабетична ретинопатія (провідна причина сліпоти серед дорослих працездатного віку), діабетична нефропатія (провідна причина термінальної ниркової недостатності), діабетична нейропатія (пекучий біль, виразки стоп → ампутація), серцево-судинні захворювання (ризик підвищений у 2-4 рази).
6. Терапія: інсулін, GLP та SGLT2
- Аналоги інсуліну: Швидкої дії (лізпро, аспарт — пік через 1 год, виводиться за 3 год; імітує реакцію на їжу), тривалої дії (гларгін, детемір — рівний профіль протягом 24 год; базальне покриття). Структуру людського інсуліну модифікують за окремими амінокислотами для налаштування фармакокінетики.
- Метформін: Препарат першої лінії при ЦД2. Зменшує вивільнення глюкози печінкою, активуючи AMPK (AMP-активовану протеїнкіназу) — можливо, через пригнічення комплексу I мітохондрій. Надзвичайно безпечний, дешевий, знижує серцево-судинні події.
- Агоністи рецептора GLP-1 (GLP-1 RA): Семаглутид (Ozempic/Wegovy), ліраглутид, тирзепатид. Імітують глюкагоноподібний пептид-1 — стимулюють секрецію інсуліну глюкозозалежно, пригнічують глюкагон, сповільнюють спорожнення шлунка, знижують апетит. Значне зниження ваги (15-22% маси тіла з семаглутидом). Кардіопротективні. Знижують MACE на 26% (дослідження LEADER, SUSTAIN-6).
- Інгібітори SGLT2: Дапагліфлозин, емпагліфлозин. Блокують котранспортер SGLT2 у проксимальному канальці нирки → глюкоза виводиться із сечею (глюкозурія). Нефропротективні, знижують ризик серцевої недостатності — ефекти не залежать від зниження глюкози. Суттєва користь для серцево-судинних та ниркових наслідків.
7. Штучна підшлункова залоза
Система подачі інсуліну із замкненим контуром (штучна підшлункова залоза) автоматизує контроль глюкози, поєднуючи безперервне вимірювання та інфузію:
Компоненти системи із замкненим контуром:
1. Безперервний моніторинг глюкози (CGM):
Глюкозооксидазний сенсор у підшкірній тканині
Вимірює глюкозу міжтканинної рідини кожні 1-5 хвилин
Незначне запізнення відносно глюкози крові (~5-15 хв затримки)
Поточна точність (MARD): ~9% середньої абсолютної відносної різниці
2. Інсулінова помпа (CSII):
Подає інсулін швидкої дії підшкірно через катетер
Базальну швидкість можна коригувати кожні 5 хвилин
Болюс на їжу (вручну або за порадою алгоритму)
3. Алгоритм керування:
Пропорційно-інтегрально-диференціальний (PID) або
модельно-прогнозне керування (MPC):
Використовує компартментну модель глюкоза-інсулін для прогнозу майбутньої глюкози
та обчислення оптимальної майбутньої подачі інсуліну
Запобігає гіпоглікемії (призупинення нижче порога)
Гібридні системи із замкненим контуром, схвалені FDA (2016-2025):
Medtronic MiniMed 780G → 72–74% часу в цільовому діапазоні (TIR 70-180 mg/dL)
Tandem t:slim X2 + Dexcom → ~70% TIR
Insulet Omnipod 5 → без трубок, керування зі смартфона
«Бігормональні» системи: додають мікродози глюкагону для запобігання гіпоглікемії
Наступний рубіж: повністю автоматичне виявлення їжі, подача глюкагону із замкненим контуром