Захист вродженого імунітету: опсонізація, запалення та комплекс
мембранної атаки
C3/C3b (опсонін)
C1q/MBL (ініціатор)
C4b/C2a (конвертаза)
C5b-9 (MAC-пора)
C3a/C5a (анафілатоксин)
C3b відкладень
0
MAC-пори
0
Опсонізація %
0%
C5a вивільнено
0
Ампліфікація
×1.0
Стан активації
—
Біологія та кроки каскаду
Класичний шлях активується, коли C1q розпізнає
комплекси антитіло-антиген (IgG або IgM): C1q → сериновi протеази
C1r/C1s → розщеплення C4 (C4a+C4b) → розщеплення C2 →
C3-конвертаза C4b2a → масова ампліфікація C3 → опсонізація
C3b → розщеплення C5 → збірка MAC (C5b-6-7-8-9).
Альтернативний шлях конститутивно активний через
спонтанний гідроліз C3 («тік-ток» у плазмі). C3(H₂O) + Фактор B +
Фактор D → C3bBb-конвертаза → Пропердин (P) стабілізує → петля
ампліфікації.
Лектиновий шлях запуcкається Манозозв'язувальним
лектином (MBL), що розпізнає вуглеводні шаблони на патогенах →
MASP-1/MASP-2 активуються → розщеплюють C4 і C2 (далі як класичний).
Опсонізація: C3b ковалентно зв'язується з поверхнею
патогену, мітячи його для фагоцитозу макрофагами/нейтрофілами через
CR1-рецептори.
Система комплементу — це близько 50 білків плазми крові та клітинної поверхні, що утворюють першу біохімічну лінію захисту вродженого імунітету. При активації ці білки ініціюють жорстко регульований протеолітичний каскад: ланцюгова реакція, у якій кожен акт розщеплення підсилює наступний. У підсумку патогени позначаються для знищення фагоцитами (опсонізація через C3b), запускається запалення (анафілатоксини C3a та C5a), а в мембранах бактерій формуються летальні пори за допомогою мембраноатакувального комплексу (МАК, C5b-9). Класичний, лектиновий та альтернативний шляхи сходяться до спільної термінальної послідовності.
Симуляція анімує дифузію C3 та ініціаторних білків у плазмі до зв'язування з поверхнею патогена. Налаштовуйте концентрацію C3, кількість ініціаторів, інгібітори (DAF/CD55) та температуру; перемикайтеся між класичним, альтернативним і лектиновим шляхами. Спостерігайте, як накопичуються депозити C3b, активуються конвертази та МАК-пори лізують бактерію.
Часті запитання
Що запускає класичний шлях комплементу?
Класичний шлях запускається, коли C1q зв'язується з Fc-ділянками антитіл IgG або IgM на поверхні патогена. Це активує сериновмісні протеази C1r та C1s, які розщеплюють C4 і C2, формуючи C3-конвертазу C4b2a. Один антиген-антитільний комплекс може активувати десятки молекул C3, демонструючи потужне підсилення каскаду.
Чим альтернативний шлях відрізняється від класичного?
Альтернативний шлях не потребує антитіл. Він використовує спонтанний гідроліз C3 у плазмі («тік-оувер»), формуючи C3(H₂O), який зв'язується з фактором B. Фактор D розщеплює фактор B, утворюючи конвертазу C3bBb, стабілізовану пропердином. Це самопідсилювальне коло може забезпечувати 80–90% загального відкладення C3b.
Що таке мембраноатакувальний комплекс і як він лізує бактерії?
МАК (C5b-6-7-8-9) — трансмембранна пора діаметром приблизно 10 нм. Після розщеплення C5 конвертазою до C5b та C5a, C5b послідовно залучає C6, C7 і C8, які вбудовуються в ліпідний бішар. Потім полімеризується C9, формуючи остаточну пору, що порушує іонні градієнти, спричиняє набухання клітини та лізис. МАК ефективний переважно проти грамнегативних бактерій.
Що таке опсонізація і навіщо вона потрібна?
Опсонізація — покриття патогена білками комплементу (насамперед C3b) або антитілами для покращення фагоцитозу. C3b ковалентно зв'язується з поверхнею патогена через внутрішній тіоефірний зв'язок за мілісекунди. Макрофаги та нейтрофіли мають рецептор CR1 (CD35), що розпізнає C3b, різко прискорюючи поглинання патогена. Без опсонізації такі бактерії, як Streptococcus pneumoniae, здатні уникати фагоцитозу.
Що роблять C3a і C5a як анафілатоксини?
C3a і C5a — це невеликі розчинні фрагменти, що виділяються при розщепленні C3 та C5 і є потужними медіаторами запалення. C5a приблизно в 100 разів активніший за C3a. Вони зв'язуються з рецепторами на мастоцитах та нейтрофілах, спричиняючи виділення гістаміну, підвищення проникності судин і хемотаксис клітин запалення до місця інфекції. Надмірна активація C5a пов'язана з цитокіновим штормом при тяжкому COVID-19 та сепсисі.
Як регуляторні білки захищають власні клітини від комплементу?
Клітини організму містять кілька захисних білків. DAF/CD55 прискорює розпад C3- та C5-конвертаз. CD59 блокує полімеризацію C9, запобігаючи утворенню МАК. Фактор I розщеплює C3b до неактивного iC3b за участю фактора H. При пароксизмальній нічній гемоглобінурії (PNH) мутація гена PIG-A призводить до втрати CD55/CD59, внаслідок чого еритроцити лізуються власним комплементом.
Що таке пароксизмальна нічна гемоглобінурія (PNH)?
PNH — рідкісне набуте захворювання, спричинене соматичною мутацією гена PIG-A у стовбуровій кровотворній клітині, що унеможливлює синтез GPI-якоря. Клітини крові позбавляються CD55 та CD59, стаючи вразливими до лізису комплементом. Пацієнти страждають від гемолітичної анемії, тромбозів і темної сечі. Антитіло до C5 еку лізумаб (Soliris) революціонізувало лікування, блокуючи утворення МАК.
Як температура впливає на швидкість каскаду в симуляції?
Ферменти комплементу підпорядковуються кінетиці Арреніуса: швидкість реакції приблизно подвоюється на кожні 10 °C (Q₁₀ ≈ 2). Симулятор моделює це множником exp[0,05×(T−37)], тому підвищення температури з 37 °C до 42 °C збільшує ефективну швидкість на ~28%, а охолодження до 20 °C — знижує на ~65%. Терапевтична гіпотермія під час операцій на серці навмисно сповільнює активацію комплементу.
Яка роль лектинового шляху у вродженому імунітеті?
Лектиновий шлях запускається манозозв'язувальним лектином (MBL) або фіколінами, що розпізнають вуглеводні патерни на поверхні патогенів. MBL утворює комплекси з протеазами MASP-1 та MASP-2, що розщеплюють C4 і C2 (ідентично класичному шляху від цієї точки). Дефіцит MBL є одним з найпоширеніших станів імунодефіциту і схиляє дітей до рецидивуючих інфекцій дихальних шляхів.
Чи є терапевтичні інгібітори комплементу?
Так. Екулізумаб (анти-C5) схвалений для лікування PNH, атипового гемолітико-уремічного синдрому та нейромієліту зорового нерва. Равулізумаб — довгодіюче антитіло до C5 з введенням раз на 8 тижнів. Інгібітори C3, такі як пегцетакоплан, впливають на петлю підсилення. У симуляторі слайдер «інгібітор» відповідає активності DAF/CD55 — підвищення рівня блокує збірку конвертаз.
Як комплемент взаємодіє з адаптивним імунітетом?
Комплемент пов'язує вроджений та адаптивний імунітет. Покриті C3b антигени захоплюються дендритними клітинами, покращуючи презентацію антигена. Фрагменти C3d на антигенах взаємодіють з корецептором В-клітин CD21, знижуючи поріг активації B-клітин приблизно у 1 000 разів. Дефіцит C1q, C4 або C2 тісно пов'язаний із системним червоним вовчаком (SLE).