Angiogeneza tumoralna: Tumor rozwija swoje własne linie dostawcze

2-milimetryczna sufit

Tlen rozprzestrzenia się tylko tak daleko przez tkanki — około 100 do 200 mikrometrów od najbliżej leżącej kapillary — zanim jest spowodowane jego szybsze spożycie niż dostarczanie. Solidne raka, które polega jedynie na tlenu i substancjach chemicznych dostarczanych przez istniejące nadroślinne tętnice, natrafia na sufit w swoim rozmiarze, zazwyczaj podany około 1 do 2 milimetry średnicy, poza którym jego wnętrze staje się hipoksiczne, tlenowo niedostateczne. W 1971 roku chirurg Judah Folkman zaproponował hipotezę, która zmieniła perspektywę na biologię raka: raki nie mogą znacząco rosnąć ponad ten sufit ani efektywnie metastażować bez zasugerowania nowej entirejencji krwionośnej — procesu oznaczanego angiogenezą.

VEGF: sygnal stresu

Hypoksyczne komórki reagują poprzez nadregulację rodziny protein regulujących sygnałizację, najważniejszą z których jest czynnik wzrostu tkaniny endotelowej (VEGF), który go sekretuje do otaczającego tkaniny. VEGF rozchodzi się wzdłuż odległości od tarczy, tworząc gradient koncentracji najwyższej blisko hypoksycznego masztu tarczowego i malejącego z odległością. Endotelowe komórki, które pokrywają istniejące bliskie krewionki, noszą receptorów dla VEGF. Gdy ten receptor jest aktywowany wystarczająco silnie, jedna endotelowa komórka na ścianie krewiownika wybierana jest do stania się komórką wskazówki — odłączona jest od porządkowanej ściany krewiownika, rozrasta się filopodium i zaczyna migrować po gradientie VEGF, ciągnąc za sobą sprout stalkowych komórek, które rozmnażają się, aby rozszerzyć nowe kapilary.

Chemotaksja: wspinanie się po gradientach

Ruch kierowany przez komórkę koncową — skierowanie przypadkowego ruchu ku wyższemu stężeniu chemicznemu zamiast poruszać się w ustalonej kierunku — to chemotaksja, taka sama ogólne mechanizm, jakim używają bakterie do pływania ku nutrymentom. Na topie gradientu-climbing biasa dodatkowa rzeczywista losowość: lokalna zmienniczość matrycy ektracelularnej, konkurencyjne sygnały od sąsiednich sproutów oraz samodzielny szum w sygnałach receptorowych wszystko perturbują ścieżkę komórki koncowej, dlatego rzeczywisty system arterioli zawiązkowe rosnie jako sieć ramionaście, nieco przypadkowa, a nie zestawem idealnie prostopadłych linii wskazujących na raka.

Model Andersona-Chaplaina

Znacznie używany matematyczny opis tego procesu, rozwinięty przez Andersona i Chaplaina w 1998 roku, traktuje ruch komórki koncowej jako zorientowane losowe przechodzenie na dyskretnym siatce, gdzie prawdopodobieństwo przesunięcia w każdym kierunku zależy od lokalnego gradientu VEGF plus termin haptotaksji (zakłócenie spowodowane gęstością fibrojenów adhezywnych w matrycy ekstracelularnej) plus element losowy:

prawdopodobieństwa przesunięcia komórki koncowej (discretizowany model Andersona-Chaplaina): P(przesunięcie w kierunku wyższego VEGF) ~ siła chemoataksji * gradient VEGF P(przesunięcie w kierunku wyższej fibrojeny) ~ siła haptotaksji * gradient matrycy P(przesunięcie losowe) ~ podstawowa motylność, wszystkie inne kierunki nowe komórki koncowe WYDŁUŻAją się z istniejącej sproutu, gdy lokalna koncentracja VEGF przekroczy próg i sprout osiągnie minimum dojrzałości. dwie koncowe sprouty ZNATKOWĄ (połączone) w momencie spotkania, tworząc pętlę, która może przechwytywać przepływ krwi po perfuzji Dwa cechy tego modelu odzwierciedlają to, co naprawdę obserwowane jest pod mikroskopem. Występowanie sięga preferencyjnie tych miejsc, gdzie koncentracja VEGF jest najwyższa, blisko samego raka, dlatego sieć krewiowa wynikająca z tego modelu jest najgęstsza bliżej masy rakowej i gęstość spadaje dalej. Znatkowanie — połączenie dwóch koncowych sproutów w pętlę łączoną — to, co zmienia niepołączone sprouty w funkcjonalną sieć w stanie przeprowadzić przepływ krwi, ponieważ kropeczek krwionośny z końcem bez ścieżki powrotnej nie może utrzymać krążenia.

tip cell step probabilities (discretised Anderson-Chaplain model):
  P(step toward higher VEGF)         ~ chemotaxis strength * VEGF gradient
  P(step toward higher fibronectin)  ~ haptotaxis strength * matrix gradient
  P(random step)                     ~ base motility, all other directions

new tip cells BRANCH off an existing sprout when local VEGF
concentration exceeds a threshold and the sprout has matured
past a minimum age

two sprout tips ANASTOMOSE (fuse) when they meet, connecting
into a loop that can carry blood flow once perfused

Dlaczego sieć pozostaje chaotyczna

Normalna, zdrowa krewnica rozwija się pod kontrolowanym procesem remodulacji, który usuwa słabe lub nadmiernie wykorzystywane węzły krwionośne i organizuje przetrwujące węzły do skutecznej hierarchii gałęzi od dużych tętnic aż po cienkie kapilary. Angiogeneza spowodowana rakiem, z drugiej strony, następuje szybko i pod ciągłą, niekontrolowaną sygnalizacją VEGF, a wynikające węzły często opisane są jako torturowane, nierównomiernie rozmieszczone, z końcami bez wyjścia i słabo zbudowane ścianki. Ta strukturalna chaotyzacja nie jest tylko kwestią estetyki: przyczynia się do nieefektywnego ruchu krwi wewnątrz raka, co paradoksalnie może sprawić, że chemioterapeutyczne leki są trudniejsze do dostępu dla komórek głęboko wewnątrz masy rakowej — istotnego i nadal aktywnie badanego problemu w leczeniu raka.

Głodowanie raka: terapia antyangiogeniczna

Hipoteza Folkmana zmotywowała całą klasę leków: antyangiogeniczne terapye, które blokują VEGF lub jego receptor, mają na celu odcięcie linii dostaw żywności raka, a nie bezpośrednie atakowanie komórek krwionośnych. Bevacizumab, antibodio związanym i neutralizującym krążące VEGF, był jednym z pierwszych takich leków uzyskujących zaakceptowanie kliniczne. W praktyce efekty były mniej znaczące niż sugerowały oryginalna hipoteza — antyangiogeniczne leki obecnie rozszerzają przetrwanie o miesiące, a nie w pełni wygasać raka, częściowo dlatego że raki mogą aktywować alternatywne ścieżki sygnalizacyjne angiogeniczne, gdy sam VEGF jest blokowany, i częściowo dlatego że skuteczne przycinanie sieci krwionośnej może czasami sprawiać, że przeżywające węzły są bardziej efektywne niż całkowite wygaszenie dostaw krwi. Niezależnie od tego angiogeneza pozostaje jednym z najwyraźniejszych przykładów, jak fundamentalna odkrycie w biologii rozwojowej i białkowej — jak krwinek rosną ku sygnałowi chemicznemu — stało się bezpośrednim celem projektowania leków antykrwionośnych.

Często zadawane pytania

Wypróbuj na żywo

Wszystko powyżej działa bezpośrednio w Twojej przeglądarce — otwórz Tumor Angiogenesis i zmieniaj parametry podczas działania. Nic nie jest instalowane ani przesyłane na serwer, cały model działa w jednej karcie.