Aktywacja komórek T: Jak system immunologiczny uczy się rozpoznawania zagrożenia

Prezentacja antygenów: Podawanie dowodów

Przed tym, jak komórka T może odpowiedzieć na coś, potrzebuje dowodu, że coś się stało, a ten dowód musi być dostarczony w bardzo specyficznym formacie. Komórki dendrytyczne, podobnie jak makrofagi i B komórki, pełnią rolę komórek prezentujących antygen (APC), które patrzu na tissu, zjedzają szczątki, patogeny i zmarłe komórki, a następnie rozkładają proteinowe substancje, które zbierają, w krótkie fragmenty peptydowe. Te fragmenty są załadowane na cząsteczki MHC (proteiny kompleksu histocompatybilności głównego) i przewożone do powierzchni komórkowej jak torby z dowodami, które są podawane do sprawdzenia. Cząsteczki MHC klasy II, znalezione głównie na profesjonalnych APC, prezentują peptydy pochłonięte poza komórką, a cząsteczki MHC klasy I, obecne prawie w każdym komórze o nukleuszach, prezentują peptydy stworzone wewnątrz komórki, w tym proteinę wirusa z komórki zainfekowanej. Ta różnica ma niezwykle duży znaczenie dalej. Komórka dendrytyczna, która zbiera próbek infekcji bakteryjnej, podróżuje do sąsiedniego nerkowego folwarku, gdzie prezentuje swoją kolekcję złożonek MHC-peptydowych do ciągłego przepływu przechodzących komórek T, każda z których nosi receptor o unikalnym kształcie. Najbardziej z tych spotkań niczym się nie kończą. System jest zaprojektowany tak, aby próbować nieskończenie wielu niskoprobabilistycznych pasji, aż od czasu do czasu jedna pasuje.

Sygnal 1: Receptor T (TCR) czyta złożony kompleks MHC-peptydu

Każda komórka T prezentuje na swojej powierzchni tysiące kopii jednego typu receptorów, tzw. receptora komórkowego T (TCR), wygenerowanych przez proces losowej permutacji genów, który tworzy ogromną różnorodność kształtów w całym populacji komórek T. Gdy TCR skleja się mocno do określonego złożonego kompleksu MHC-peptydu, dostarcza on sygnał 1, który immunologowie nazywają rozpoznawaniem. To jest wydarzenie rozpoznawcze, ale jeszcze nie oznaka aktywacji. TCR sprawdza na raz dwa rzeczy: czy to prawidłowy szkielet MHC, a także czy to peptyd, którego został zaprojektowany do rozpoznania jako obcy. Jeśli pasowanie jest dostatecznie bliskie i utrzymywane przez wystarczająco długi czas, zaczynają się wewnątrz komórki T procesy sygnałowe, które klastrowałyby molekuły powierzchniowe i aktywowały by wcześniejsze czynniki transkrypcyjne. Jednak ewolucja wprowadziła w to system zabezpieczenie: jedynie rozpoznawanie nie jest wystarczające do zobowiązywania komórki T do pełnej aktywacji. Peptydy pochodne od protein własnych ciała są również ciągle prezentowane na molekułach MHC, a receptory T (TCR), które słabo rozpoznają peptydy autonomiczne, przekraczają selekcję w timusie. Sam sygnał 1 jest zrozumiałe niepełny, co tworzy potrzebę potwierdzającego drugiego sygnału przed akcją komórki.

Sygnal 2: Costymulacja i model dwóch sygnałów

Ochrona przed autoimmunią jest zapewniana przez costymulację, która zwykle występuje, gdy receptor CD28 na komórce T skutkuje molekulom B7 (CD80/CD86) na komórce prezentującej antigen. Krytyczne jest to, że APCy tylko podwyższają wyrażenie B7, gdy same dostrzegają sygnały zagrożenia, takie jak produkty bakterii lub uszkodzenie tkaniny, poprzez własne receptorzy rozpoznawania wzorców. To oznacza, że wyrażenie B7 działa jako proxy dla rzeczywistego kontekstu zagrożenia. Komórka T, która odebrała sygnal 1 (recognition TCR-MHC) bez sygnału 2 (costymulacja CD28-B7), nie aktywuje się. Zamiast tego staje się anergiczna, stan tolerancji funkcjonalnej, w którym komórka przetrwa, ale stać się będzie nereagująca na dalsze stimulacje, efektywnie neutralizowana. To jest model dwóch sygnałów, a jest jednym z podstawowych strategii systemu immunologicznego zapobiegających autoimmuniom: rozpoznanie peptydu autonomicznego na inaczej spokojnej, nieinfekcjonowanej komórce prowadzi do anergii zamiast ataku, ponieważ brak był rzeczywistego kontekstu zapalnego, który mógłby wywołać B7. Tylko gdy oba sygnały się zgadzają – specyficzne rozpoznanie plus potwierdzone zagrożenie – komórka T podejmuje pełną aktywację, sekretując czynnik wzrostu interleukin-2 i przygotowując się do podziału.

Rozszerzenie klonalne: od jednej komórki do tysięcy

Po spełnieniu obu sygnałów T-komórka aktywowana ulega rozszerzeniu klonalnemu, procesowi szybkiej podziału komórkowego, który może w ciągu kilku dni wytworzyć tysiące genetycznie identycznych potomków. To rozwiązuje fundamentalny problem z ilościami: ponieważ receptory komórek T są prawie unikalne, początkowa populacja odpowiedzialna za dowolny dany patogen jest niezwykle mała, być może tylko kilka komórek wśród miliarda krążących w organizmie. Sygnał IL-2 prowadzi te komórki tworzące (founder cells) przez wielokrotne rundy podziału, co w czasie optymalnego rozszerzenia roughly pozwala na dwukrotną zwiększenie odpowiedniej populacji co kilka godzin. Wynikiem jest armia komórek efektorowych, które wszystkie przewożą identyczny TCR, który pierwszy rozpoznał zagrożenie, znacząco zwiększając szanse na znalezienie i usuwanie każdej zarażonej komórki lub inwadującego mikrobu. Ta fazę rozszerzenia jest również powodem, dla którego objawy infekcji często pogarszają się przez kilka dni przed poprawą. Reakcja adaptacyjna immunologiczna potrzebuje czasu na skalowanie, w przeciwieństwie do natychmiastowej, choć mniej celującej reakcji systemu immunologicznego nieadaptacyjnego. Po usunięciu patogenu większość tych komórek efektorowych zgoni, podczas gdy mniejsza populacja pozostanie jako komórki pamięciowe, gotowe do szybszej reakcji w przypadku dowolnej przyszłej konfrontacji.

Dywersyfikacja: Pomocnicze wobec cytotoksyczne komórki T

Podczas procesu aktywacji i rozwoju, komórki T poświęcają się jednej z dwóch szerokich ścieżek funkcjonalnych, głównie zależnie od reprezentowanego przez siebie współprzyjmownika obok receptoru TCR. CD4+ T komórki, znane również jako pomocnicze komórki T, rozpoznają peptydy na MHC klasy II i specjalizują się w koordynowaniu reszty reakcji immunologicznej zamiast bezpośrednio zabijania. Wypuszczają cytokiny aktywujące B komórki do produkcji antybody, przyciągające i energizujące makrofagi oraz wspierające rozrost komórek cytotoksycznych T, działając jako warstwa komend reakcji. CD8+ T komórki, czyli cytotoksyczne komórki T, rozpoznają peptydy na MHC klasy I, które są pokazane przez prawie każdą nukleatyzowaną komórkę w organizmie, co pozwala im przeszukiwać tkaniny na znaki infekcji z wnętrza. Po aktywacji, efektory CD8+ bezpośrednio zabijają zarażone lub nowotworowe komórki, relacjonując perforin i granzmy, które spowodują controlled death celu, lub włączając ścieżki śmiertelnych receptorów. Ta podział pracy, pomocy koordynujących a zabójstw wykonawczych, oznacza, że dwa-sygnalowy proces aktywacji, który się dzieje w nodlu lymfoidalnej, w końcu tworzy dwie komplementarne siły działające razem na całym ciele do ograniczania i usuwania zagrożenia.

Często zadawane pytania

Wypróbuj na żywo

Wszystko powyżej działa bezpośrednio w Twojej przeglądarce — otwórz T Cell Activation: How the Immune System Learns to Recognize a Threat i zmieniaj parametry podczas działania. Nic nie jest instalowane ani przesyłane na serwer, cały model działa w jednej karcie.