Landscape Waddington: Losowanie losu komórki jako kula spadająca po skale

Metaphora stavably stala się modeliem

W 1957 roku biolog rozwijania Conrad Waddington narysował znaną teraz obrazę: kula na szczycie góry, spadająca przez krajobraz wygrzebany w brzegach rozgałęzionych dolin, każda z nich prowadząca do innego możliwego przeznaczenia. Kula reprezentuje rozwijającą się komórkę; krajobraz przedstawia ograniczenia, jakie powstają ze względu na jej geny; a każda dolina, w którą może spłynąć, reprezentuje oddzielny, stabilny typ komórki — jedna etykietowana jako „neuron”, druga jako „skórna”, trzecia jako „komóra krwionośna”. Gdy kula osiągnie dolinę i przekroczy brzeg za nią, wracać staje się bardzo trudno, co dokładnie opisuje zachowanie rzeczywistych komórek: różnicjacja jest zazwyczaj jednokierunkowym procesem.

W ciągu dekad to wyobrażenie traktowano jako pomocnicza ilustracja, a nie coś, czego można było obliczyć. To zmieniło się wraz z rozwijaniem systemowej biologii, która opracowała narzędzia do wyznaczania rzeczywistej kwazypotencjalnej topografii bezpośrednio na podstawie dynamicznych właściwości sieci regulacji genów, przekształcając Waddingtonowe rysunki w prawdziwe matematyczne obiekty z rzeczywistymi wartościami wysokości, rzeczywistymi dolinami i brzegami wyznaczonymi na podstawie konkretnych genów.

Skąd pochodzą doliny: bistabilne przełączniki

Najprostszym i najbardziej badanym źródłem struktury dolina-ściana-dolina jest wzajemna inhibicja dwóch genów regulatorowych głównych: gene A inhibuje gene B, a gene B inhibuje gene A. Ta cyrkuit ma dwa stabilne stan równowagi — wysoka koncentracja A/niska koncentracja B, lub niska koncentracja A/wysoka koncentracja B — oddzielone przez nieprzezwyciężoną stany w środku, gdzie żaden z nich nie wygrywa. Znana jako powierzchnia podobna do energii potencjalnej, ta nieprzezwyciężona stanie jest dokładnie ścianą, a dwie stabilne stan są dolinami na obu stronach tej ściany. Komórka wyrażająca średnie, prawie równe poziomy obu genów stoi równowazna na ścianie; najmniejsze przesunięcie w stronę jednej z stron zobowiązuje ją do doliny, po której feedback inhibicyjny wzajemny aktywnie potwierdza wybór i sprawia, że odwrót jest trudny. Nawiązywając wiele takich bistabilnych przełączników w szereg, aktywujących sekwencyjnie podczas rozwoju, otrzymujesz strukturę wielopoziomową dolin Waddingtona, którą rysował intuicyjnie — komórkowa dolina pierwotna dzieli się na dwie, każda z tych dzieli się ponownie, aż w końcu osiąga wiele różnych terminalnych typów komórek dolin.

Dinamika Langevina: dodawanie szumu do spadku

Wyrażenie genów nie jest deterministyczne. Transkrypcja dzieje się w stochastycznych impulstach, a w pojedynczej komórce liczba molu danego proteinu regulacyjnego może być wystarczająco mała, aby fluktuacje losowe stanowiły znaczącą część całkowitej. Model, który uwzględnia to, traktuje pozycję każdej komórki na krajobrazie jako działanie dinamiki Langevina — deterministycznego ruchu w dół lokalnego gradientu, z dodatkowym wyrazem szumu na każdym kroku:

dx = -grad(U(x)) * dt + sqrt(2D) * dW x pozycja komórki (punkt w przestrzeni wyrażen genowych) U(x) wysokość krajobrazu epigenetycznego w punkcie x D intensywność szumu, odzwierciedlająca stochastyczne wyrażanie genów dW losowy dodatek (ruch Browna) Wyraz gradientu przyciąga komórkę w dół ku najbliższemu dolinie, dokładnie jak by kula Waddingtona spadła pod wpływem grawitacji. Wyraz szumu jest tym, co sprawia, że model jest biologicznie prawdziwy: to dlaczego dwie komórki genetycznie identyczne, zaczynające się w tej samej pozycji, mogą okazać się osiedlone w różnych dolinach, powtarzając zróżnicowanie między komórkami obserwowane w rzeczywistych populacjach różnicujących nawet w idealnie kontrolowanej kulturze genetycznie jednorodnej. Czasem szum jest również wystarczająco duży, aby przyniósł komórkę ponad niską grzbiet — rzadkie zdarzenie pod normalnymi warunkami, ale dokładnie tego rodzaju przejście, które techniki indukcji pluripotentności (reprogramming komórki dorosłych do stanu podobnego do stum) w tej mówie są świadomie zaprojektowane, aby zrobić znacznie bardziej prawdopodobne.

dx = -grad(U(x)) * dt + sqrt(2D) * dW

x      cell's position (a point in gene-expression space)
U(x)   the epigenetic landscape's height at x
D      noise intensity, reflecting stochastic gene expression
dW     a random increment (Brownian motion)

Co wyjaśnia obraz krajobrazu, co prosty drzewo pochodzenia

Drzewo pochodzenia z podręcznika mówi, które typy komórek pochodziłyby od których, ale nie informuje o stabilności, odwracalności ani o to, dlaczego niektóre przejścia są powszechne, a inne rzadkie do przeprowadzenia. Obraz krajobrazu odpowiada na wszystko naraz: głębokość doliny odpowiada stabilności typu komórki przeciwko perturbacji, wysokość szczytu między dwoma dolinami odpowiada trudności w konwersji jednego typu w drugi, a ogólna topologia — ilość i położenie miejsc, gdzie krajobraz ramuje się — bezpośrednio odzwierciedla sieć regulacyjną genów podstawową. To dlaczego obraz Waddingtona, mimo iż zaczął jako ręcznie narysowana animacja, nadal pozostaje standardem koncepcyjnym i rosnąco komputerowym szablonem, który biologowie komórkowi odwołują się do dyskusji na temat różnicjonowania, reprogramowania oraz stabilności tożsamości komórkowej.

Często zadawane pytania

Wypróbuj na żywo

Wszystko powyżej działa bezpośrednio w Twojej przeglądarce — otwórz Stem Cell Differentiation and Waddington's Landscape i zmieniaj parametry podczas działania. Nic nie jest instalowane ani przesyłane na serwer, cały model działa w jednej karcie.