Regulacyjne tolerancje imunologiczne komórek T regulujących

Co sprawia, że to komórka regulująca T

Komórkami regulującymi są oddzielna linia CD4+ T cellów, określonej przez konkretny sygnaturę molekularną, a nie jednym samym markerem powierzchniowym. Klasyka identyfikacji to kombinacja CD4+CD25+FoxP3+: CD4 oznacza je jako pomagające linie komórek T, CD25 jest wysokogubitną łańcuchem alfa receptoru IL-2, a FoxP3 jest czynnikiem transkrypcyjnym, który działa jako główny regulator całego programu zdeprekującego. Bez funkcjonującego FoxP3, maszyna zdeprekująca prosty nie włącza się, co powoduje, że mutacje w genezie ludzkim FOXP3 spowodują ciężką chorobę autoimmunologiczną o wcześniejszym przebiegu wielu organów nazywaną sindromem IPEX. Komórki regulujące T (Tregs) pojawiają się przez dwa główne ścieżki. Naturalne lub thymiczne Tregs rozwijają się wraz z konwencjonalnymi komórkami T w thymusie, wybierane specyficznie dlatego, że wiążą antygenu autozawodniczego z średnio-główkowym do wysokiego stopnia podczas rozwoju. Indukowane lub periferne Tregs odmieniają się z konwencjonalnych komórek CD4+ poza thymusem, często w obecności TGF-beta i tolerogenicznego środowiska, takiego jak błonka podskórna jelita. To, co odróżnia Tregs funkcjonalnie od innych komórek CD4+, to fakt, że mimo wyraźnego wzrostu poziomów receptoru IL-2, produkują bardzo mało IL-2. Ten aparat na pierwszy rzut oka może się wydawać niewielkim szczegółem, ale okazuje się być kluczowym elementem w tym, jak zdeprekuje one reakcje immunologiczne, co badane jest w kolejnym sekcji. Tregs stanowią zwykle tylko od 5 do 10 procent całości komórek CD4+ w zdrowym organizmie, ale ta mała część sprawia ogromny wpływ na cały odporny reagujący system immunologiczny. Znajdują się one skupione w sekundarnych organech lymfoidnych, na powierzchniach barierowych, takich jak jelito i skóra, oraz infiltrują wiele tkanek raka, gdzie ich obecność może być ochronna lub problematyczna w zależności od kontekstu. Ich liczba i aktywność są tightly regulowane, rosną podczas ciągłego kontaktu z antygenem i kontraktują, gdy już nie jest potrzebne zdeprekuwanie, choć ta reakcja regulacyjna może stać się nadregulowana zarówno w chorobach autoimmunologicznych, jak i w raku.

Zabieganie efektorowych komórek przed IL-2

Pierwszy mechanizm regulacyjny polega na prostej konkurencji za ograniczonym zasobem. Interleukin-2, czyli IL-2, jest kluczowym czynnikom cytokininom, który efektorowe komórki T potrzebują po aktywacji, aby rozmnażać się i rozwinąć w pełny odporność imunitarną. Efektorowe komórki T produkują własne IL-2 po aktywacji i używają go do podtrzymania własnego rozwoju w cyklu autokrinnym. Komórki T regulujące przerywają ten cykl dzięki niezwykle wysokiej wyrażalności receptora CD25, czegoś, co daje im znacznie silniejsze połączenie z dostępnych IL-2 molekułach w lokalnym środowisku niż efektorowe komórki T. W tym samym czasie, komórki T regulujące produkują bardzo mało IL-2. Efekt netto polega na tym, że komórki T regulujące działają jako sink, szybko absorbując i zużywając dostępne IL-2 bez zastąpienia jego pudełka, co efektywnie zabiera bliskim efektorowym komórkom T sygnał potrzebny do kontynuowania rozmnażania się. Bez wystarczającego sygnału IL-2, efektorowe komórki T nie mogą utrzymać ścieżek przetrwania wewnątrzkomórkowych, które podtrzymują ich życie i cykliczność, a wiele z nich ulega apoptosisie lub po prostu nie rozwija się. Ten mechanizm jest elegancko niewprost: komórki T regulujące nie muszą nawet dotykać efektorowych komórek, wystarczy zmienić dostęp do współdzielonego zasobu w lokalnym środowisku. To wyjaśnia również dlaczego dawka IL-2 i siła sygnału receptorów CD25 są tak delikatne w imunologii. Terapia niskiej dawką IL-2, niezgodnie z oczekiwaniami, jest stosowana klinicznie do rozwoju preferencyjnego komórek T regulujących (ponieważ one są najbardziej wrażliwe na dostępne IL-2) jako strategia leczenia dla niektórych chorób autoimunologicznych i przeciwna ciało-gostna, podczas gdy wysoka dawka IL-2 jest stosowana w terapii imunitarniej rakowej, ponieważ może również podnieść aktywność komórek efektorowych i naturalnych zabójców komórek (NK) ponad poziom, który można zasugerować przez konkurencję komórków T regulujących. W symulatorze zmniejszenie dostępności lokalnej IL-2 lub zwiększenie gęstości komórek T regulujących widocznie ograniczy rozmnażanie się efektorowych komórek T.

Blokcowanie drugiego sygnału costymulatorycznego

Komórka T nie jest całkowicie aktywowana jedynie na podstawie rozpoznania antygenu. Całkowite aktywowanie wymaga dwóch simultanicznych sygnałów: pierwszy sygnał pochodzi z receptorem komórkowego odbiornika (TCR), który rozpoznaje fragment antygenu prezentowany przez komórkę prezentującą antygen, a drugi sygnał, costymulatoryczny sygnał, pochodzi z receptora CD28 na komórce T, który sięgnie do ligandów CD80 i CD86 (także nazywanych B7-1 i B7-2) na komórkach prezentujących antygen. Bez tego drugiego sygnału komórka T rozpoznająca antygen zwykle staje się anergiczna, czyli funkcjonalnie reagująca, zamiast aktywowanej. Komórki regulujące T (Tregs) wykorzystują ten punkt kontrolny bezpośrednio poprzez molekylę nazywaną CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), którą wyrażają w wysokich ilościach konstytucyjnie, w przeciwieństwie do komórek T konwencjonalnych, które tylko podwyższają jej poziom po aktywacji. CTLA-4 wiąże się z CD80 i CD86 o znacznie wyższej afinności i intensywności niż CD28, co oznacza, że gdy Treg napotka komórkę prezentującą antygen, jego CTLA-4 fizycznie konkurencje CD28 na bliskich komórkach efektorowych T za dostęp do tych samych ligandów costymulatorycznych. CTLA-4 robi więcej niż tylko po prostu konkurencję CD28. Może również aktywnie usuwać CD80 i CD86 z powierzchni komórek prezentujących antygen poprzez proces nazywany trans-endocytose, fizycznie usuwając ligandy tak, że nie są już dostępne dla żadnej komórki T w pobliżu, a nie tylko tych, które Treg bezpośrednio dotykają. To zmniejsza ogólną costymulatoryczną zdolność komórek prezentujących antygen na określony czas, efekt często opisany jako usunięcie funkcjonalnej licencji. Kluczowe znaczenie tego ścieżki lekarskiego jest trudne do przekazania. CTLA-4 jest molecular target ipilimumabu, jednego z pierwszych inhibitorów punktów kontrolnych leków antykończynia, który działa poprzez blokadę CTLA-4, aby usunąć hamulce na odpowiedziach T przeciwko raka, co prowadzi do zwiększonego ryzyka bocznych skutków autoimmuniowych. W symulatorze zwiększanie wyrażania CTLA-4 na Tregs widocznie zmniejsza dostępność costymulatorycznego sygnału na komórkach prezentujących antygen i ostryje aktywację efektorowych T, nawet gdy rozpoznawanie antygenu jest silne.

Secrekcja antyinflamatorowych cytokin

Poza konkurencją zasobów i blokadą odbiorców, komórki T regulujące również aktywnie emitują sygnały opresoryczne do otoczenia swojego, wydzielając antyinflamatorowe cytokiny, głównie IL-10 i TGF-beta (transforming growth factor beta). W przeciwieństwie do opisanych powyżej mechanizmów zależnych od kontaktu, wydzielenie cytokin pozwala komórkom T regulującym na wykonywanie efektów opresorycznych w większej lokalnej przestrzeni i wielu typach komórek jednocześnie, co nazywane jest czasami tolerancją infekcyjną. IL-10 działa szeroko, umniejszając aktywność komórek prezentujących antygen, zmniejszając ich wyrażenie molu kosztymobilnego i cytokin pro-inflamatorowych takich jak IL-12. To w konsekwencji sprawia, że są one mniej skuteczne w prowadzeniu silnych odpowiedzi efektorowych komórek T. IL-10 również bezpośrednio ogranicza wydzielanie cytokin przez komórki efektorowe i makrofagi, podstawieniem głośności na inflamację w wielu populacjach komórkowych jednocześnie. TGF-beta ma podobnie szerokie działanie. Inhibuje on rozmnażanie się i różnicowanie się do odpowiedników typu T efektorowego, a szczególnie promuoje konwersję naiwnych CD4+ T komórek w indukowane perifericzne T regulujące, tworząc pętlę odwrotną, która może rozszerzać populację opresoryczną dalej w środowisku tolerogicznym. Dodatkowo TGF-beta wspiera utrzymanie wyrażenia FoxP3 wewnątrz samej komórki T regulującej, co pomaga stabilizować jej tożsamość. Dzięki tym wydzielonym czynnikom opresoryczne działanie T regulujących nie jest ograniczone do bezpośredniego kontaktu komórkowego; wystarczająco gęsta populacja aktywnych T regulujących może przesunąć milieu cytokinowe całego tkaniny w kierunku tolerancji. To szczególnie ważne dla powierzchni granicznych, takich jak mukosa podłogowa jelitowa, która jest pod stałą stimulacją antygeniczną ze strony jedzenia i bakterii komisarzyczych i zależy odil-10 i TGF-beta wydzielających T regulujące na prewencję choroby zapalnej jelita przewodniczącej. W symulatorze podnoszenie poziomów ambientowych IL-10 i TGF-beta zmusi nawet komórki efektorowe, które są poza bezpośrednim otoczeniem pojedynczych T regulujących, do ograniczenia aktywacji.

Dwójnostronne równowaga tolerancji

Aktywność komórek T regulujących nie jest prosto dobra ani zła; to manometr, który musi być dostosowany do odpowiedniego poziomu w zależności od sytuacji. Simulator jest zaprojektowany tak, aby eksplorować tę równowagę bezpośrednio. Ustawiając liczbę komórek T regulujących lub ich funkcję za niskie, efektorowe komórki T mogą rozszerzać się niezawodnie, w tym klony autoreaktywne, które uciekły z wyboru timowych. To podstawia za wiele chorób autoimmunologicznych, a jest to bezpośrednio ilustrowane przez sindrom IPEX, w którym mutacje funkcjonalnie utraty działania FOXP3 eliminują prawie całą liczbę funkcjonalnych komórek T regulujących i powodują ciężką autoimmunizację skierowaną na trawermen, skórę i glandularne zasady w ciągu pierwszych miesięcy życia. Mniej intensywne niedobory lub funkcjonowanie komórek T regulujących jest wiązane z bardziej obecnymi stanami takimi jak cukrz typu 1, artrytysa rheumatoidyczna i wielokrotna demielinizacja. Ustawiając liczbę komórek T regulujących lub ich funkcję za wysokie, powstaje odwrotny problem: imunologia staje się zbyt tolerancjalna wobec zagrożeń, które powinny być atakowane. Wiele twardych raka aktywnie atrahuje i rozszerza komórki T regulujące w swoim mikrośrodowisku, ponieważ gęsta populacja komórek T regulujących odbijająca podział ciałem imunitarnym zasłania odpowiedź efektorową i cytotoksyczną na raka, pozwalając na ucieczkę tarczy od czyszczenia imunitarnego. To jest precyzyjnie dlaczego leki blokady punktów kontrolnych takie jak CTLA-4, które są związane z komórkami T regulującymi, stały się tak ważnymi terapiami rakowymi; działają one w części poprzez zmniejszenie supresji komórek T regulujących w tarczy. Nadmierna aktywność komórek T regulujących może podobnie zasłaniać odpowiedź imunitarną potrzebną do wywalczenia niektórych chorób chronicznych, pozwalając na utrzymanie patogene. To jest co sprawia, że biologia komórek T regulujących stanowi prawdziwe pojęcie równowagi w imunologii, strukturalnie podobne w duchu do innych równowag biologicznych, ale mechanicznie odmienna: nie jest to linijkowy kaskadowy proces jak kwaszenie lub aktywacja komplementu, ale ciągły manometr, na którym ta sama populacja komórek musi być wystarczająco zasłonięta, aby pozwolić na ochronne imunitarne odporności, jednocześnie pozostając dostatecznie silna, aby zapobiegać samodestruction. Strategie kliniczne coraz częściej próbują przesunąć ten manometr w jednym lub innym kierunku z precyzją, podnosząc komórki T regulujące przy niskim dawce IL-2 lub lekach rozszerzających komórki T regulujące do leczenia chorób autoimmunologicznych i odrzucenia grafta, podczas gdy blokują punkty kontrolne związane z komórkami T regulującymi, takie jak CTLA-4, aby wypuścić silniejsze odporność przeciwko raku. Użyj kontroli simulacji, aby przesunąć system ku każdemu ekstremum i obserwuj, jak reaguje aktywacja komórek efektorowych na pełnym zakresie.

Często zadawane pytania

Wypróbuj na żywo

Wszystko powyżej działa bezpośrednio w Twojej przeglądarce — otwórz Regulatory T Cell Immune Tolerance i zmieniaj parametry podczas działania. Nic nie jest instalowane ani przesyłane na serwer, cały model działa w jednej karcie.