Błądzenie i propagacja prionów

Mechanizm templatowanego niepoprawnego skrzyżowania

Proteina prionowa, PrP-C, to normalna proteinę powierzchniowa komórkowa, znana jest w dużym stopniu na neuronach i, mniej stopniowo, innych typach komórek. W swoim naturalnym konformacji zawiera dużo struktury helu alfa, co oznacza zacofany kształt rozpuszczalny i łatwo podlegający podziałowi enzymatycznemu komórki. Forma ścieżkowa, PrP-Sc, jest skonstruowana z tej samej sekwencji aminokwasów, ale sięga do struktury bogatej w szturm beta. Jest to kluczowy punkt: nie wymaga ono zmiany kodu genetycznego ani sekwencji aminokwasowej, aby stworzyć PrP-Sc, wystarczy zmiana trójwymiarowego kształtu. Proteiny bogate w szturm beta tendują do skutecznej zastopowywania się nawzajem, a PrP-Sc wykorzystuje tę właściwość, łącząc się bezpośrednio z molekułami normalnych PrP-C na ich powierzchni. Po połączeniu, niepoprawny szablon wydaje się obniżać barierę energii dla protein normalnych do ponownego skrzyżowania, podobnie jakby ciągnął je do tej samych odrażających konformacji. Nowo przekształcona molekula odchodzi lub pozostaje częścią rosnącej fibrilly i jest już w stanie przekształcać dalsze molekuły PrP-C. To dlatego propagacja prionów opisuje się jako autokatalityczna: produkt reakcji również jest jej katalizatorem. Biologowie strukturalni badający ten proces opisują go używając języka polimerizacji nukleowanej, pochodzicej z wzrostu krystali. Musi najpierw pojawić się stabilne 'ziarno' niepoprawnego skrzyżowania proteinowego lub być wprowadzone, co jest powolnym i często rzadkim zdarzeniem, ale raz istniejąc, rozrost poprzez dodanie nowych monomerów jest stosunkowo szybki. To dwufasowy wzór kinetyczny — fazę opóźnienia następującą po szybkim rosnącym wykładnikowym wzroście — to cecha charakterystyczna zachowania prionów i wyjaśnia dlaczego choroby prionowe mogą mieć długie, milczące okresy incubacji, zastępowane okresem szybkiego schorzenia klinicznego.

Od przypadkowych źródeł do infekcyjnego rozszerzenia

Choroby prionowe powstają przez trzy różne ścieżki, a ta różnorodność była jednym z powodów, dlaczego były tak trudne do zrozumienia dla wcześniejszych badaczy. Forma przypadkowa, reprezentowana przez klasyczną chorobę Creutzfeldta-Jakoba, wydaje się wynikać z rzadkiego, samonapędzanego przemiany formy: losowo, pojedyncza cząsteczka PrP-C w mózgu odwraca się do konformacji PrP-Sc i przeciwko długim szanse tworzy stabilny semek zamiast być degradowana. Forma dziedziczona powstaje, gdy mutacja w genie PRNP zmienia sekwencję proteinu na tyle, że skręcony helikasowy wzór jest mniej stabilny a płaski wzór beta jest bardziej energetycznie korzystny, co znacznie podnosi szansę samonapędzanego przekształcenia. Forma zdobyta, czyli infekcyjna, to ta, która zainteresowała publiczność podczas wybuchu choroby sponżowej krowi (BSE) w latach 80. i 90., w której zanieczyszczone jadalnością czerwone mięso przenosiło chorobę między krowami, a w małym procentie przypadków ludzkich do ludzi, którzy spożyli zanieczyszczone mięso, powodując chorobę Creutzfeldta-Jakoba typu BSE. To, co łączy wszystkie trzy ścieżki, to fakt, że raz istnieje semek, niezależnie od tego, jak się pojawił, mechanizm dalszego rozprzestrzeniania się jest identyczny: przekształcenie na wzorcu, reakcja łańcuchowa i progresywna akumulacja skrzyżowanych agregatów w tkance neuralnej. Ta wspólna koncepcja jest powodem, dla którego choroby prionowe są klasyfikowane razem, mimo ich bardzo różnorodnych źródeł, i dlatego badacze teraz używają terminu 'prionowato' do opisania zachowania innych agregujących protein, które rozprzestrzeniają się w mózgu za pomocą podobnego mecanizmu semek, nawet gdy te proteinie nie są klasycznie infekcyjne między osobami.

Przeciwstanie Prionom Zniszczeniu

Jedną z najbardziej przerażających właściwości PrP-Sc jest jej niezwykle wyraźna odporność na metody usuwające infekcje. Konwencjonalne patogeny, takie jak bakterie i wirusy, transportują genomowy materiał nukleotydowy, który można zniszczyć za pomocą ciepła, promieniowania lub chemicznej traktacji, co sprawia, że nawet jeśli pozostają pewne struktury proteinowe, są one bezpieczne. Priony nie zawierają żadnego materiału genetycznego — sam przesłoniony i zlewny proteinowy cząsteczkowy układ jest agencjami infekcyjnymi, a stabilna struktura beta-sheet tego proteinu jest niewzruszona. Standardowa sterilizacja autoclave, która wiarygodnie zniszcza bakterie, grzyby i większość wirusów, może nie w pełni dezaktywować prionów, a standardowe chemiczne dezynfekcje, takie jak alkohol i formaldehyd, są na ogół niewykorzystane przeciwko nim. Ta odporność ma realne konsekwencje dla medycyny: przyczyniła się do zmian w protokolach sterilizacji instrumentów chirurgicznych, szczególnie w neurochirurgii, i ograniczyła niektóre praktyki w darzeniu tkanin i krwi. Podstawą strukturalną tej odporności jest sposób, w jaki proteazy, enzymy normalnie rozkładające zlewnie proteinowe do ponownego wykorzystania, interagują z PrP-Sc. Proteazy zwykle muszą chwytać wyjazdną i elastyczną sekcję proteinu, aby mogły go zacząć rozkładać, ale skompaktowana, stosowana struktura beta-sheet agregatów PrP-Sc pozostawia mało takich narażonych sekcji wyjazdnymi. Wynikiem jest fragment proteinowy, zwany PrP 27-30 po częściowym rozkładzie proteazy, który pozostaje infekcyjny i stabilny nawet po traktacji, która zniszczy prawie każdą inną molekułę biologiczną. Tylko ekstremele metody, takie jak długotrwałe wykorzystanie koncentrowanego sodu hydroksydowego lub bardzo wysokie temperatury autoclave well beyond standard settings, wiarygodnie dezaktywują go.

Prezentacja kliniczna i oznaki szponiaste

Gdy błękitne PrP-Sc zaczyna się akumulować w neuronach i w otoczeniu nerwicowym, to spowodowane jestcascade of funkcji komórkowych, które skończone są w zniszczeniu tych komórek. Pod mikroskopem tkanka mózgowa pacjenta z chorobą prionową odsłania charakterystyczną strukturę: wiele małych, kulistych pustek lub dziur rozrzuconych po całej tkance szarzej, dając tej tkance sponżowaty wygląd, który jest źródłem nazwy formalnej tych chorób – przewlekłe szponiaste encefalopatie. Wraz z tą pustkowatością patologowie obserwują astrocytozę reaktywną, czyli wzrost wsparciowych komórek odpowiadających za uszkodzenia neuronów, a w niektórych formach widoczne są plamy agregacji błękitnego PrP-Sc podobne do plam amyloidowych choroby Alzheimera. Klinicznie to przekłada się na szybko postępującą demencję, często towarzyszącą myoklonom – nagle występującym niezależnym ruchom mięśniom, zaburzeniom widzenia i problemom koordynacji, gdy kerebel jest włączony. W przeciwieństwie do większości chorób neurodegeneratywnych, które rozwinąć się mogą nadmiarowo na lata, sporadyczna choroba Creutzfeldta-Jakoba zazwyczaj prowadzi do śmierci w ciągu kilku miesięcy od pierwszych jasnych objawów, szybkość ta reprezentuje ekspansyjny charakter reakcji podstawowej, gdy osiągnie poziom klinicznie znaczący. Diagnoza w trakcie życia była do tej pory trudna i opierała się na kombinacji prezentacji klinicznej, charakterystycznych wzorów na MRI, niezwykle niepokojących zaburzeń EEG oraz najnowszej czułej procedury laboratorium nazywanej real-time quaking-induced conversion, która wykorzystuje samą mechanizm seminacji odpowiedzialny za chorobę: mieszając płyn mózgowo-naczyniowy pacjenta z normalnym rekombinantem błękitnego PrP-C i obserwując w czasie rzeczywistym, czy jakiejkolwiek błękitnej seminacji obecnej w próbie można wykorzystać do wzmacniania agregacji.

Odkrycie, które zmieniło zasady biologii

Długość XX wieku funkcjonowała pod wpływem założenia tak fundamentalnego, że rzadko je wyraźnie formułowało: agencje wirusowe skopiują informacje, czy DNA, czy RNA, ponieważ przekazywanie informacji wymaga szablonu zbudowanego z nukleotydów. Gdy Stanley Prusiner rozpoczął badania nad scrapriem, tajemniczym zdegeneracyjnym chorobą owiec, w latach siedemdziesiątych, agencja wirusowa, którą śledził, odmawiała się zniszczyć przy każdym znanej metodzie, podczas gdy pozostawała nadal równie infectywna. W 1982 roku Prusiner zaproponował radikalne wyjaśnienie: agencja wirusowa była 'tylko proteinacyjna', bez żadnego składnika nukleiczkowego, a nazwał ją prionem, skrótem z

paragraphs: [

Często zadawane pytania

Wypróbuj na żywo

Wszystko powyżej działa bezpośrednio w Twojej przeglądarce — otwórz Prion Misfolding and Propagation i zmieniaj parametry podczas działania. Nic nie jest instalowane ani przesyłane na serwer, cały model działa w jednej karcie.