Farmakokinetyka: Jak Model Dwuczłonowy Przewiduje Poziomy Leków

Dwa oddziaływanie, jedna dawka

Dwukomorowy model farmakokinetyczny traktuje organizm jako dwie dobrze wymieszane komory: centralną (surowica i wysoko przepłynięte narządy, gdzie mierzone jest stężenie leku) oraz obwodową (mniej przepłynięty tkanka, do której lek przedostaje się i z powrotem wydalany przez bardziej wolne tempo). Lek przemieszcza się między nimi za pomocą pierwszej rzędowej kinetyki – szybkość jest proporcjonalna do różnicy stężeń – i trwale opuszcza organizm z centralnej komory poprzez eliminację, głównie metabolizm wątrobowy i filtrację nerkową.

dC1/dt = -(k10 + k12)·C1 + k21·(V2/V1)·C2 + dose_input(t)
dC2/dt = k12·(V1/V2)·C1 - k21·C2

  C1, C2 = concentration in central / peripheral compartment
  k10    = elimination rate constant (clearance from central compartment)
  k12,k21 = distribution rate constants between compartments
  V1, V2 = volumes of distribution of each compartment

IV bolus: klasyczny biexponentialny spadek

Intravenous bolus natychmiast depozytuje całą dawkę do centralnego kompartmentu, więc C1 zaczyna się od maksimum i spada natychmiast – nie ma fazy absorpcji, którą trzeba poczekać. Wykreszony na skalnicznym logarytmicznie, krzywa stężenia-czasu dla modelu dwukomorowego nie jest pojedynczą prostą linią, ale sumą dwóch upadków wykładniczych: szybka początkowa faza dystrybucji, w której lek równoważy się z peryferyjnym kompartmentem, a następnie wolniejsza, płytkoształtna faza eliminacji, gdy oba kompartmenty są w przybliżeniu w równowadze i spadek jest głównie regulowany przez clearance. Błędne uznanie szybkiej fazy dystrybucji za prawdziwe połowiczne poleminacyjne jest klasycznym błędem związanym z określeniem interwału dawkowania.

Dawkowanie doustne: faza absorpcji zmienia wszystko

Dawkowanie doustne dodaje trzeci proces: lek musi najpierw zostać wchłonięty z przewodu pokarmowego przez centralny obszar, zwykle modelowany jako jego własna pierwszorzędna stała rzędu kA. To generuje znajomy wzrost-spadek krzywej – stężenie rośnie, gdy absorpcja wyprzedza eliminację, osiąga szczyt na Cmax w czasie Tmax (moment, w którym stężenia i szybkości eliminacji równoważą się, dC/dt = 0), a następnie spada, gdy eliminacja dominuje po tym, jak większość dawki została wchłonięta. Lek o szybkim wchłanianiu (duża kA) w stosunku do eliminacji wytwarza ostry, wczesny, wysoki szczyt; wolne wchłanianie generuje bardziej płaski, opóźniony, niższy szczyt dla tej samej dawki – podstawa formuł o przedłużonym uwalnianiu, które celowo zmniejszają kA, aby wygładzić krzywą.

IV bolus:   C1(0) = Dose/V1, then biexponential decline (distribution + elimination)
Oral dose:  dC1/dt includes + ka·A(t),  dA/dt = -ka·A(t)   (A = drug remaining in gut)
            Cmax, Tmax found where dC1/dt = 0
Infusion:   constant input rate R, approaches steady state  Css = R / CL
            (CL = clearance = k10 · V1)

Liczby, które definiują krzywą PK ugotowaną do zera, czyli podsumowanie

Cztery liczbowe wartości napędzają niemal każdą decyzję dotyczącą dawkowania w rzeczywistości. Cmax i Tmax opisują szczyt – jak wysoko rośnie stężenie i jak szybko – i są najważniejsze dla leków, w których toksyczność lub skuteczność zależy od progu szczytu. AUC (powierzchnia pod krzywą stężenia-czasu) jest proporcjonalna do całkowitej ekspozycji na lek oraz do dostępności biologicznej; porównywanie AUC między dawką doustną a dawką IV tego samego leku to dosłownie sposób pomiaru dostępności biologicznej. Długość półtrwania eliminacji, t½ = ln(2)/k10, określa interwał dawkowania – lek uważa się za osiągający stan równowagi po około 4-5 długościach półtrwania przy powtarzającym się dawkowaniu i usuwa się z organizmu w tym samym tempie, co po około tej samej liczbie długości półtrwania po zaprzestaniu dawkowania.

Infuzja i stan równowagi

Ciągła infuzja leku do żyły z stałą szybkością R nie powoduje szczytów i spadków – stężenie rośnie asymptotycznie w kierunku plateau stanu równowagi Css = R / CL, gdzie CL to współczynnik clearance, będący iloczynem współczynnika eliminacji i objętości dystrybucji centralnej. Jest to standardowy sposób dawkowania leków intensywnopoliklinicznych (sedatywy, niektóre antybiotyki, paprole) gdy istotniejsze jest ustabilizowane, utrzymujące się stężenie niż szczyt – szybkość infuzji jest dobierana wstecz od pożądanej wartości Css, a jej osiągnięcie zajmuje nadal tyle samo 4-5 półnawyków niezależnie od szybkości, zmienia się jedynie ostateczna wysokość plateau.

Frequently asked questions

Wypróbuj na żywo

Wszystko powyżej działa bezpośrednio w Twojej przeglądarce — otwórz Drug Diffusion & Pharmacokinetics i zmieniaj parametry podczas działania. Nic nie jest instalowane ani przesyłane na serwer, cały model działa w jednej karcie.