Ulepszanie zdrowia psychicznego poprzez diety i styl życia

Krągłozębelkowy jako czujnik tlenu

Większość ludzi myśleć o krążku jedynie jako o organcie filtrującym, ale jest to również główny czujnik tlenu ciała dla produkcji komórek krwionośnych. Wewnątrz tubul, rozproszonych w przestrzeni między nimi, znajduje się specjalizowana grupa komórek podobnych do fibroblastów. Te komórki są niezwykle dobrze położone na to zadanie: krągule otrzymują znacząco większy przepływ krwi w stosunku do ich potrzeb metabolicznych, dlatego ciśnienie tlenu w tej tkance ścisza się niemal dokładnie tak samo jak zawartość tlenu we krwi arteriowej, a nie zależnie od lokalnej wymagania metabolicznego. To sprawia, że jest to wyjątkowo wiernym podstawowym reprezentantem dostawu tlenu całościowego ciała. Wewnątrz każdej z tych czujnych komórek kluczowy gracz molekularny to czynnik indukcji niskiego ciśnienia tlenu, czyli HIF (hypoxia-inducible factor), składający się z dwóch podjednostek: czysto tleno-sensytywnej alfa i stabilnej beta. W normalnych warunkach tlenu dobrze dostarczanego, enzymy o nazwie prolyl-hydroksylazy używają tlenu molekularnego bezpośrednio jako substancji do chemicznej etykietki podjednostki HIF-alfa. Ta etykietka jest rozpoznawana przez inny protein, von Hippel-Lindau, który oznacza HIF-alfa na szybką zniszczenie przez maszynę recyklingu protein komórkowej. Praktyczne skutkiem jest to, że gdy tlenu jest dużo, HIF-alfa jest zniszczone prawie tak szybko, jak jest tworzony, więc nigdy się nie akumuluje i gen erythropoietynowy pozostaje cichy. Ta ciągła, zależna od tlenu destrukcja jest esencją mekanizmu czujności: same enzymy są czujnikami, ponieważ ich aktywność katalyticzna zależy bezpośrednio od ilości dostępnego tlenu jako reaktanta chemicznego. Nie ma osobnego molekuły detektora; chemia zniszczenia HIF przez tlenu jest samym wydarzeniem detekcyjnym. Jest to pięknie skromny projekt, przekształcający fundamentowy wymagania biochemiczne, tlenu jako cosubstratu enzymowego, w rzeczywistą fazy fizjologiczną, i jest jednym z powodów, dlaczego odkrycie tej ścieżki zdobyło Nagrodę Nobla za Fizjologię lub Medycynę w 2019 roku.

Stabilizacja HIF i Aktywacja Genu EPO

Gdy poziom tlenu w krwi spada, co może wynikać z podnoszenia się na górę, utraty krwi lub rozwoju choroby płuca, enzymy proil-hidroxylazy w komórkach czujnikowych narządów moczowych wolą zwolnić swoją pracę, ponieważ mają mniej tlenu do wykonywania chemicznej etykiety. Zmniejszona etykietowanie oznacza, że mniej HIF-alpha jest oznaczane na zniszczenie i jego podjazdka zaczyna akumulować się w komórce. Następnie przenika do nukleusa, tworzy parę z stabilną podjazdką beta, a razem tworzą czynnik transkrypcyjny HIF aktywny. Ten kompleks wiąże się z określonym sekwencji DNA blisko genu erythropoietynowego nazywanym elementem reakcji hypoksji, działając jak przełącznik molekularny, który przewija gen od wyłączonego do włączonego. Dwa warianty powiązane podjazdki HIF-1alpha i HIF-2alpha istnieją, a badania pokazały, że HIF-2alpha jest dominującym sterownikiem transkrypcji genu erythropoietynowego w komórkach peritubularnych narządów moczowych, podczas gdy HIF-1alpha reguluje inne geny odpowiedzialne za hypoksję, takie jak kontrole rosnące naczyń krwionośnych i metabolizmu glukołowego w całym ciele. Po aktywowaniu gen erythropoietynowy jest przetwarzany na RNA wiaderkowe, tłumiony do protein i hormon szybko wydzielany do krwi, a nie zatrzymywany, co oznacza, że wydelsie narządów moczowych EPO może drastycznie wzrosnąć w ciągu kilku godzin po spadku tlenu. Zainteresujące jest to, że w zdrowiu tylko mała liczba tych komórek interstycjalnych aktywnie produkujących EPO działa jednocześnie; gdy hypoksja się pogłębia, większa część populacji czujnikowych komórek przełącza się na produkcję, a nie każdy indywidualny komórka produkuje więcej hormonu. Ta strategia zatrudnienia pozwala narządom moczowym na lisciej skalowanie swojej reakcji hormonalnej w szerokim zakresie powagi, od lekkiej anemi do śmiertelnie zagrożonej utraci krwi, wszystko rządzona tym samym chemią opartą na tlenu, która dzieje się na poziomie indywidualnych komórek podobnych do fibroblastów.

Od hormonu do nowych komórek krwionośnych

Po wydaniu erythropoietynu w krew, dociera on do szponu kręgowego – fabryki komórek krwieniowych ciała, gdzie wiąże się z odbiornikami erythropoietynu, które są położone na powierzchni przodkowych erytroblastów. Te przodkowe erytroblasty są niekompletne komórki szponu już przeznaczone do stworzenia komórek krwionośnych, jednak bez odpowiedniej sygnałizacji erythropoietynu wiele z nich w przeciwnym razie poddawałoby się programowemu zgonowi zamiast ukończenia maturacji. Erythropoietyn działa głównie jako czynnik przeżycia: poprzez wiązanie się z swoim odbiornikiem, wywołuje ścieżki sygnałowania wewnątrz komórek, które blokują domyślny program śmierci, pozwalając na znacznie więcej przodków do przeżycia, podziału i różnicowania się w komórki krwionośne maturowane. To dlatego odpowiedź erythropoietynu nie jest natychmiastowa. W przeciwieństwie do reflexu nerwowego zbadanego milisekundami, ścieżka erythropoietynowa działa na skalę czasu dni. Rozwijająca się komórka krwionośna wymaga około tygodnia lub dłużej, aby ukończyć swoją rozwinięcie od przodkowego erytroblasta do enucleatywnego disku z załadowanym hemoglobinem, który w końcu dociera do krewi. Wszystko to wskazuje na fakt, że wydzielanie szponu zazwyczaj wymaga kilku dni lub tygodni, aby znacząco podnieść liczbę komórek krwionośnych i koncentrację hemoglobiny we krwi. Ten opóźnienie ma realne konsekwencje: po dużym utraty krwi, poprawa wliczonych komórek krwionośnych nie jest natychmiastowa, a klinicznie lekarze monitorujący terapię erythropoietynową lub odzyskiwanie się z anemią muszą myśleć w terminach tygodni, a nie godzin. Po wejściu nowych komórek krwionośnych do krewi, przynoszących dodatkowy hemoglobynę, znacząco zwiększa to zdolność krwi do transportu tlenu, co oznacza, że więcej molekuł tlenu może być odebrane w płuca i dostarczone do tkanek na jednostkę przepływu krwi. Ten łańcuch – od hormonu, przez sygnałowanie szponowe, do produkcji nowych komórek, aż do funkcjonalnego transportu tlenu – to właśnie zamyka pętlę powrotną do pierwotnego mechanizmu wykrywania w krewi.

Zamykając pętlę: ujemny zwrot

System erytropoietynowy jest klasowym przykładem ujemnego zwrotu homeostatycznego. Przypomnienie pełnej pętli odsłania, dlaczego jest tak skuteczny w utrzymywaniu stabilnej dostawy tlenu w czasie. Rozpocinająca go sygnał to spadek dostawcy tlenu do komórek czujnych w narządach krążenia, który aktywuje HIF i zwiększa transkrypcję erytropoietyny. Erytropoietyna prowadzi do produkcji większej liczby komórek czerwonych, co po kilku dniach podnosi koncentrację globulinu hemoglobinowego we krwi i jej zdolność do noszenia tlenu. Gdy dostawa tlenu do narządów, w tym samej nerek, poprawia się i zwraca ku normie, enzymy proil-hydroksylazy w czujnych komórkach szybko się aktywują, ponieważ ponownie mają wystarczający zapas tlenu do etykietowania HIF-alpha na zniszczenie. Poziomy HIF-alpha spadają, element reakcji hypoksji już nie jest aktywowany, transkrypcja erytropoietyny obniża się i wydzielanie hormonu schodzi ku podstawowemu poziomowi. System mierzy swoją własną reakcję korektoryczną i używa tej mierzonej informacji do zamykania pętli, co jest cechą charakterystyczną skojarzonym homeostatycznym kontrolem pętlą. Logicznie to jest podobne, choć na molecularnym poziomie całkowicie różne, do tego, jak termostat czuje temperaturę pomieszczenia i cykluje ogrzewacz na włączony lub wyłączony, aby utrzymać ustaloną punkt. Niektóre cechy sprawiają, że ta pętla zwrotowa jest szczególnie stabilna. Najpierw, jej czujnik, chemia proil-hydroksylazy, odpowiada ciągle i proporcjonalnie, a nie jako prosty przełącznik włączony/wyłączony, więc siła sygnału erytropoietyny jest proporcjonalna do stopnia hypoksji. Drugie, wielodniowy opóźnienie między wydzielaniem hormonu a jego efektem fizjologicznym, choć na pierwszy rzut oka może wydawać się niedogodnością, na prawdę chroni przed nadkorektacją, zapobiegając systemowi wstrząsaniu się druzgocącym w odpowiedzi na krótkoterminowe oscylacje dostawy tlenu. Trzecie, ponieważ produkcja erytropoietyny jest rozłożona po wielu osobnych czujnikach komórkowych, które reagują niezależnie na lokalny poziom tlenowy, całkowite wydzielanie hormonalne jest stopniowym funkcjami średniej oksygenu w nerkach niż sygnałem szumem, który jest albo całkowicie aktywny, albo całkowicie nieaktywny.

Kliniczna i rzeczywista znaczenie

Ten ścieżnik ma znaczenie dalej niż tylko w laboratorium. W wysokogórskich warunkach, gdzie ciśnienie tlenu atmosferycznego jest niższe, to samo mechanizm oparty na HIF wyjaśnia, dlaczego osoby przenoszące się do górskich środowisk stopniowo rosną w liczbie komórek krwionośnych przez okres od kilku dni do kilku tygodni, co stanowi prawdziwe adaptacyjne zmiany fizjologiczne poprawiające dostawę tlenu w skąpych warunkach powietrznych, choć również zwiększa ono viskość krwi i naczelne ciśnienie krewiowe, jeśli staje się nadmiernym. W chorobie nerek trwałe uszkodzenie tkaniny intersticialnej nerek zniszcza wiele komórek peritubularnych odpowiadających za wykrywanie tlenu i produkcję erytropoietyny, co prowadzi do form anemi, które nie wynikają z niedoboru jodu ani utraty krwi, ale z niewystarczającego sygnału hormonalnego; to leczenie klinicznie za pomocą injectowanych preparatów stimulujących erytropoieszę, które dostarczają brakującego hormonu bezpośrednio. Ten ścieżnik jest również w centrum jednej z najtrwańszych kontrowersji dopingowych w sportach wytrzymałościowych: atlety niewłaściwie używali rekombinowanej erytropoietyny, lub stosowali strategie transfuzji krwi, które mimikrują jej efekt, aby artystycznie podwyższyć liczbę komórek krwionośnych i zdolność do noszenia tlenu ponad to, co można osiągnąć naturalnym treningiem i ekspozycją na wysokogóry. To spowodowało rozwój specjalizowanych testów krwi antydopingowych, które mogą wykrywać biomarkery użycia pochodnej EPO. Na koniec ten sam ścieżnik może się nieprawidłowo aktywować w przeciwnym kierunku, powodując polikytemię, czyli stan nadprodukcyjny komórek krwionośnych. To może wynikać z mutacji w maszynie wykrywającej tlenu samego, z tkaninom, które nieprawidłowo emitują erytropoietynę, z trwałości powtarzającego się braku tlenu spowodowanego chorobą płuc, lub z pewnych genetycznych zaburzeń wpływających na ścieżkę JAK2 sygnałowczą w komórkach przodeklowych w gucku. Ponieważ mocniejsza i bardziej koncentrowana krew jest trudniejsza do pompowania sercem i ma większy rynek na zjawienie się zagrożeń krwionośnych, polikytemię ilustruje, że ta elegancka system reakcji odwrotnej, jak każdy biologiczny układ kontrolujący, zawiera rzeczywiste ryzyko, gdy jest przekazany poza normalne zakresy jego działania.

Często zadawane pytania