Autofagia i Szlak Degradacji Lisosomalnej

mTOR: Komórczny Czujnik Płytwosci i Główny Wymiar

W centrum procesu autofagii znajduje się pojedynczy kompleks kinazy białkowej zwany mechanicznym celem rapamycyny, lub mTOR, oraz jego konkretna wersja – mTORC1. Można o nim myśleć jako o komórkowym termostacie dla obfitości składników odżywczych: gdy obecne są aminokwasy, czynniki wzrostu i energia w postaci ATP, mTORC1 jest bardzo aktywny, a jedną z jego wielu funkcji w tym aktywnym stanie jest bezpośrednie fosforylowanie i hamowanie kompleksu białkowego o nazwie ULK1, który jest kinazą inicjującą szlak autofagii. Innymi słowy, w warunkach dobrze odżywionych mTORC1 aktywnie tłumi autofagię, promując wzrost i biosyntezę zamiast recyklingu. Gdy składniki odżywcze stają się niewystarczające – niezależnie od tego, czy jest to post, ćwiczenia fizyczne, czy też ograniczenie kaloryczne – lub gdy rośnie stres energetyczny komórki, wykrywany przez towarzyszącą enzym ATP-zwiększona kinaza białkowa, lub AMPK, aktywność mTORC1 gwałtownie spada. Uwalnia to ULK1 z hamowania, a AMPK jednocześnie dostarcza drugiego, aktywującego fosforylowania na ULK1, tworząc skoordynowany mechanizm przełącznika, który zdecydowanie przenosi komórkę ze stanu wzrostu w stan recyklingu. Ten system kontroli oparty na mTOR wyjaśnia, dlaczego autofagia jest tak ściśle związana z badaniami dotyczącymi ograniczenia kalorycznego i postu: niektóre z najlepiej przebadanych interwencji, które wykazują przedłużenie życia organizmów laboratoryjnych – od drożdży po myszy – działają przynajmniej częściowo poprzez hamowanie aktywności mTOR i tym samym stale podnoszą bazowy przepływ autofagiczny, umożliwiając komórkom efektywne usuwanie gromadzonego się uszkodzenia w ciągu życia.”]}পত্যর: Komórczny Czujnik Płytwosci i Główny Wymiar

paragraphs

Budowanie Autofagosomu Od Zera

Co sprawia, że formacja autofagosomu jest strukturalnie nietypowa w porównaniu z większością transportu więzelkowego w komórce, to fakt, że nie powstaje on po prostu poprzez odłamywanie się istniejącego segmentu błonowego, jak w przypadku, na przykład, wydzielania się wiązka z aparatu Goltziego. Zamiast tego błona autofagosomu jest budowana zasadniczo „od zera”, rozwijając się na zewnątrz od małej, miseczko-kształtnej struktury prekursora zwanej fagoforem lub barierą izolacyjną. Po aktywacji ULK1 rekrutuje i aktywuje drugi kompleks zawierający kinazę lipidową o nazwie VPS34, która generuje specyficzny sygnał lipidowy, fosfoinositol 3-fosforan, w miejscu, gdzie powstaje fagofor, często w pobliżu punktów kontaktu między retikulum endoplazmowym a mitochondriami. Ten sygnał lipidowy rekrutuje dalsze mechanizmy, w tym dwie koniugacyjne systemy przypominające ubiquitinę, które działają podobnie do systemu oznaczania przez ubiquitinę stosowanego w innych częściach komórki do degradacji białek. Jeden z tych systemów wiąże białko o nazwie ATG12 z ATG5, a powstały kompleks pomaga drugiemu systemowi bezpośrednio koniugować małe białko o nazwie LC3 z lipidem fosfatydeanolaminą osadzonym w rosnącym fagoforze błonowym. Lipidyzowany LC3 jest najprzydatniejszym markerem, jaki naukowcy mają do śledzenia autofagii w laboratorium, ponieważ jego pojawienie się na błonach koreluje bezpośrednio z formacją autofagosomu i odgrywa on również bezpośrednią rolę funkcjonalną: pomaga rosnącej błoce zakrzywiać, wydłużać i ostatecznie zamykać wokół ładunku, tworząc kompletny, podwójnie błonowy autofagosom gotowy na kolejny etap szlaku.”]} pango_id:

Selektywna Autofagia: Nie Tylko Losowe Wchłanianie

Przez dziesięciolecia autofagia była opisywana głównie jako proces grupowy, nie selekcyjny, w zasadzie sposób na bezcelowe zasysanie cytoplazmy podczas głodu w celu wytworzenia wolnych aminokwasów. Ten obraz okazał się niewystarczający. Komórki prowadzą również wysoce selektywne formy autofagii, które specyficznie celują w określone uszkodzone elementy do zniszczenia, a te selekcyjne ścieżki mają własne nazwy opisowe: mitofagia dla usuwania wadliwych mitochondriów, agregfagia dla eliminacji agregatów białkowych, xenofagia dla niszczenia inwazyjnych bakterii i inne. Selektywność jest osiągana dzięki rodzinie receptorowych białek, z których p62, znane również jako SQSTM1, jest najlepiej przebadane. Te receptory posiadają dwie kluczowe strefy wiązania: jedną rozpoznającą oznaczenia ubikwiny przyczepione do uszkodzonego ładunku, oznaczającego go do niszczenia w podobny sposób, jak ubikwina oznacza białka dla proteasomu, i drugą strefę wiążącą się z LC3 osadzonym w rosnącej autofagosomalnej błonie. Przez jednoczesne chwycenie zarówno oznaczonego ładunku, jak i formującej się błony, te receptory działają jako mosty molekularne, fizycznie ciągnąc wokół niego specyficzny uszkodzony obiekt, który należy usunąć. Mitofagia jest szczególnie dobrze przebadanym przykładem: gdy mitochondrium ulega uszkodzeniu i traci potencjał błonowy, dwie białka zwane PINK1 i Parkin gromadzą się na jego zewnętrznej błonie i intensywnie oznaczają je markami ubikwiny, rekrutując p62 i inne receptory do owinięcia tego konkretnego, zawodnego mitochondrium w autofagosomę, pozostawiając niezanieczyszczone inne zdrowe mitochondria w komórce.

Fuzja lisosomowa i ostateczne rozkładanie

Uzupełniony autofagosom sam w sobie jest bezczynną, pojemniczą strukturą; nie dysponuje on własnymi zdolnościami do trawienia. Ostateczny rozkład jego zawartości wymaga fuzji z lisosomem – organellum, którego wnętrze utrzymywane jest pod silnie kwaśnym stanem, zwykle o pH 4,5-5, dzięki pompom protonowym wbudowanym w błonę oraz które zawiera około sześćdziesiąt różnych enzymów hydrolitycznych zdolnych do rozkładu niemal każdej klasy makromolekuł biologicznych, w tym proteazy dla białek, lipaz dla tłuszczy i nukleazy dla kwasów nukleinowych. Autofagosom jest transportowany wzdłuż śladów microtubulowych w kierunku obszaru bogatego w lisosomy, zwykle w pobliżu jądra komórkowego, podróż napędzana przez białka motorowe odczytujące kierunkowe sygnały z cytoszkieletu. W momencie kontaktu błony zewnętrzne autofagosomu z lisosomem zachodzi proces wiązania i fuzji ułatwiony przez białka, w tym Rab7 oraz klasę białek membranowych zwanych SNARE – skrzyżki te łączą błony obu struktur tworząc pojedyncze, hybrydowe kompartment o nazwie autolizosom. Wewnątrz tego połączonego kompartmentu, kwaśne, enzymatyczne środowisko szybko rozkłada zarówno pierwotną zawartość, jak i wewnętrzną błonę autofagosomalną. Rezultatycznego rozkładu – aminokwasy, wolne kwasy tłuszczowe, nukleotydy i proste cukry – są następnie eksportowane z powrotem do cytoplazmy przez dedykowane białka transportujące na błonie lisosomalnej, gdzie głodząca komórka może natychmiast wykorzystać je do syntezy nowych białek, generowania ATP poprzez metabolizm lub w inny sposób podtrzymywać niezbędne procesy do czasu pojawienia się zewnętrznych składników odżywczych.”]} pfeil: added “komórka” to

Autofagia w Chorobach i Nagrodzenie Nobla z 2016 Roku

Dysregulowana autofagia jest obecnie zaangażowana w niezwykle szeroki zakres chorób u ludzi, co odzwierciedla kluczową rolę tego systemu recyklingowego dla zdrowia komórki. W chorobach neurodegeneracyjnych upośledzona autofagia umożliwia gromadzenie się toksycznych agregatów białkowych, a mutacje w genach związanych z autofagią bezpośrednio wiążą się z niektórymi dziedzicznymi formami choroby Parkinsona, podkreślając znaczenie wydajnej mitokinezy w neuronach, które są szczególnie podatne na awarie energetyczne ze względu na trudność ich regeneracji. W przypadku nowotworów związek jest bardziej skomplikowany i zależy od kontekstu: autofagia może hamować wczesną formację guza poprzez usuwanie uszkodzonych organell i zapobieganie genomicznej niestabilności, jaką mogą powodować uszkodzone mitochondria, a jednak ugruntowane guzy często wykorzystują autofagię do przetrwania w warunkach niedoboru składników odżywczych i braku tlenu panujących głęboko w rosnącym guzie, co czyni autofagię aktywnym celem rozwoju leków przeciwnowotworowych. Biologia infekcji w dużym stopniu opiera się na xenofagii, selektywnej autodestrukcji bakterii, które przedostają się do cytoplazmy, a kilka udanych patogenów, w tym określone szczepy Salmonella i Listeria, wykształciło specyficzne mechanizmy blokujące lub omijające tę obronę. Ramowy mechanizm rozumienia tego pochodzi głównie z badań japońskiego biologa komórkowych Yoshinoriego Ohsumi, który na początku lat 90. wykorzystując drożdże piekarskie, zidentyfikował większość głównych genów ATG budujących autofagozom, praca ta została uhonorowana Nagrodą Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny w 2016 roku. Jego badania genetyczne ujawniły, że fundamentalne maszyny, które odkrył w drożdżach, są prawie niezmienne zachowane aż po ludzi, dlatego ścieżka najpierw zmapowana w jednokomórkowym grzybie stała się jednym z najważniejszych celów współczesnej medycyny.”]} 3 

Często zadawane pytania

Wypróbuj na żywo

Wszystko powyżej działa bezpośrednio w Twojej przeglądarce — otwórz Autophagy and the Lysosomal Degradation Pathway i zmieniaj parametry podczas działania. Nic nie jest instalowane ani przesyłane na serwer, cały model działa w jednej karcie.