Механіка мітозу та кінетохора — фізика розходження хромосом

1. Динамічна нестабільність: мікротрубочки як стохастичні стрижні

Мітотичне веретено побудоване з мікротрубочок — порожнистих трубок з αβ-тубулінових димерів завтовшки 25 нм, що нуклеюються з центросом на кожному полюсі веретена. На відміну від жорсткого стрижня, мікротрубочка постійно перемикається між ростом і скороченням у процесі, який називають динамічною нестабільністю: вона росте, додаючи GTP-тубулін до свого плюс-кінця, але якщо GTP-шапочка втрачається раніше, ніж прибуде новий тубулін, мікротрубочка зазнає "катастрофи" і швидко деполімеризується, іноді обертаючись назад у "порятунок" (rescue).

Це постійне оновлення — не марна витрата енергії, а стратегія пошуку. Мікротрубочка, що завжди росте в одному напрямку, рідко зустріне хромосому; та, що стохастично росте й розпадається, обстежує весь об'єм веретена за кілька хвилин.

2. Пошук-і-захоплення: знаходження кожної хромосоми

Модель пошуку-й-захоплення Кіршнера й Мітчисона 1986 року розглядає кожен кінчик мікротрубочки як дослідника, що виконує упереджену динамічну нестабільність. Захоплення кінетохора стабілізує прикріплену мікротрубочку проти катастрофи (кінетохор діє як "шапочка"), перетворюючи тимчасовий контакт на стійке кінетохорне волокно (к-волокно) з 15-25 пучкованих мікротрубочок.

Чистий випадковий пошук повільний — за реалістичної динаміки мікротрубочок він забрав би більше часу, ніж дозволяють реальні ~20 хвилин прометафази. Реальні веретена прискорюють пошук завдяки:

• Градієнтам RanGTP навколо хроматину, що локально сприяють нуклеації та стабілізації мікротрубочок біля хромосом, зміщуючи ріст туди, де він потрібен.
• Хромокінезинам на плечах хромосом, що штовхають хромосоми до екватора веретена (сила полярного виштовхування), збільшуючи ефективний перетин захоплення.
• Нуклеації через Augmin нових мікротрубочок збоку від наявних к-волокон, що посилює захоплення після першого прикріплення.

3. Кінетохор як перетворювач сили

Кінетохор — це багатошаровий білковий комплекс (понад 100 білків), зібраний на центромерному хроматині. Його зовнішній шар, комплекс NDC80, формує кільцеподібний комір навколо мікротрубочки, який може стежити за кінчиком, що деполімеризується, залишаючись прикріпленим — перетворюючи хімічну енергію розпаду тубуліну безпосередньо на механічну силу тяги, механізм "зміщеної дифузії" чи "примусової ходи", який не потребує АТФ-гідролізуючого мотора.

У метафазі сестринські кінетохори одночасно тягнуться до протилежних полюсів (біорієнтація), розтягуючи центромерний хроматин подібно до пружини. Це розтягнення створює вимірювану міжкінетохорну напругу — саме той фізичний сигнал, який використовується у виправленні помилок.

4. Виправлення помилок за напругою

Не кожне початкове прикріплення правильне. Небезпечна помилка — синтелічне прикріплення, коли обидва сестринські кінетохори прикріплюються до одного полюса — за відсутності протилежної тяги напруга на центромері залишається низькою. Клітина виправляє це за допомогою кінази Aurora B, розташованої у внутрішній центромері, яка фосфорилює NDC80 і дестабілізує будь-яке прикріплення кінетохора-мікротрубочки, що не зазнає достатньої напруги.

Це напрочуд простий механохімічний зворотний зв'язок: геометрія (біорієнтація) створює напругу, напруга створює просторове віддалення від кінази, і саме це віддалення стабілізує правильний стан. Помилки за побудовою нестабільні і повторюються знову й знову, доки не досягається біорієнтація.

5. Контрольна точка збірки веретена

Навіть за наявності виправлення помилок, у будь-який момент прометафази деякі кінетохори лишаються неприкріпленими. Контрольна точка збірки веретена (SAC) — це система нагляду: неприкріплені кінетохори каталітично генерують мітотичний контрольний комплекс (MCC), який дифундує по всій клітині й пригнічує анафаза-стимулюючий комплекс/циклосому (APC/C). APC/C потрібен для деградації секурину (що інакше стримує сепаразу) та цикліну B — тож доки хоча б один кінетохор неприкріплений, анафаза блокується для всієї клітини.

Ампліфікація контрольної точки (один неприкріплений кінетохор блокує цілу клітину) — саме те, що робить розходження хромосом настільки надійним, попри від початку шумний, стохастичний процес пошуку-й-захоплення, що знаходить кожне прикріплення (§1) — прямий зв'язок між молекулярним шумом і макроскопічною надійністю.

6. JavaScript: симуляція пошуку-й-захоплення

Мінімальна симуляція моделює кожен кінчик мікротрубочки як одновимірний процес динамічної нестабільності, що росте від полюса до випадково розміщених кінетохорів, захоплюючи один, коли кінчик проходить у межах радіуса захоплення.

class MicrotubuleTip {
  constructor(poleX, angle) {
    this.pole  = poleX;
    this.angle = angle;
    this.length = 0;
    this.growing = true;
    this.captured = false;
  }
  step(dt, fCat = 0.03, fRes = 0.02, vG = 0.15, vS = 0.3) {
    if (this.captured) return;
    if (this.growing) {
      this.length += vG * dt;
      if (Math.random() < fCat * dt) this.growing = false; // катастрофа
    } else {
      this.length = Math.max(0, this.length - vS * dt);
      if (Math.random() < fRes * dt) this.growing = true;  // порятунок
    }
  }
  tipPosition() {
    return {
      x: this.pole + this.length * Math.cos(this.angle),
      y: this.length * Math.sin(this.angle),
    };
  }
}

// Запустити N мікротрубочок на полюс під випадковими кутами; перевіряти захоплення на кожному кроці
function checkCapture(tips, kinetochores, captureRadius = 0.3) {
  for (const tip of tips) {
    if (tip.captured) continue;
    const p = tip.tipPosition();
    for (const kt of kinetochores) {
      const d = Math.hypot(p.x - kt.x, p.y - kt.y);
      if (d < captureRadius) { tip.captured = true; kt.attached++; }
    }
  }
}
// За ~30 мікротрубочок на полюс і реалістичних fCat/fRes усі кінетохори
// зазвичай захоплюються впродовж симульованих хвилин — відповідно до термінів прометафази

Розширення цього перевіркою напруги в дусі Aurora B (вивільнення прикріплень, коли обидві сестри дивляться на той самий полюс) відтворює самовиправну поведінку з §4, а блокування анафази на умові "усі кінетохори прикріплені" відтворює логіку контрольної точки з §5.