💉 Dyfuzja leku i farmakokinetyka

To sposób opisu dystrybucji leku w organizmie za pomocą dwóch połączonych zbiorników: kompartmentu centralnego (osocze i dobrze ukrwione narządy) oraz kompartmentu obwodowego (wolniej równoważąca się tkanka). Lek przemieszcza się między nimi odwracalnie i jest eliminowany z kompartmentu centralnego, co daje charakterystyczną dwufazową krzywą stężenia w czasie, widoczną na wykresie w kolorze czerwonym i niebieskim.

Cmax to szczytowe stężenie w osoczu, a Tmax to czas, w którym je osiągnięto. AUC to pole pod krzywą stężenia w czasie, miara całkowitej ekspozycji na lek, tutaj wyrażana w mg·h/l. Okres półtrwania to czas potrzebny, aby stężenie spadło o połowę w fazie eliminacji. Symulacja oblicza wszystkie cztery wartości na podstawie krzywej stężenia w osoczu.

Bolus dożylny umieszcza całą dawkę w kompartmencie centralnym natychmiast, więc krzywa stężenia w osoczu zaczyna się od szczytu. Dawka doustna trafia najpierw do kompartmentu jelitowego i jest wchłaniana ze stałą szybkości ka, co daje opóźniony, zaokrąglony szczyt. Wlew dostarcza dawkę równomiernie przez wybrany czas, wygładzając narastanie do Cmax.

Standardowy dwukompartmentowy model mamillarny z eliminacją pierwszego rzędu z kompartmentu centralnego (Gibaldi i Perrier; Rowland i Tozer). W ujęciu ilościowym V1·dC1/dt = −CL·C1 − Q·C1 + Q·C2 + wejście, a V2·dC2/dt = Q·C1 − Q·C2, więc tempo zmian każdego kompartmentu dzieli się przez jego własną objętość. Dla dawkowania doustnego człon jelitowy ze stałą ka zasila wejście centralne. Układ jest całkowany klasyczną metodą Rungego-Kutty czwartego rzędu z krokiem 0,005 h, a ilość wyeliminowana jest śledzona tak, że lek w kompartmencie centralnym plus lek w kompartmencie obwodowym plus jelito plus ilość wyeliminowana równa się podanej dawce na każdym kroku — masa jest zachowana z dokładnością maszynową.

CL to klirens (objętość oczyszczana z leku na godzinę na kg), a jego zwiększenie przyspiesza eliminację. V1 i V2 to centralna i obwodowa objętość dystrybucji na kg. Q to klirens międzykompartmentowy, określający szybkość przemieszczania leku między kompartmentami. ka ustala szybkość wchłaniania doustnego, a masa ciała skaluje objętości i klirensy z wartości na kg do bezwzględnych litrów i litrów na godzinę.

Zaraz po podaniu dożylnym stromy wczesny spadek odzwierciedla dystrybucję leku z osocza do tkanki obwodowej wraz z eliminacją. Gdy oba kompartmenty zbliżają się do równowagi, wolniejsza faza końcowa jest zdominowana wyłącznie przez eliminację. Ten dwufazowy kształt jest sygnaturą kinetyki dwukompartmentowej i dlatego pojedyncza funkcja wykładnicza często źle dopasowuje się do rzeczywistych danych z osocza.

Prawdziwy końcowy okres półtrwania układu dwukompartmentowego, ln2/β, gdzie β jest mniejszą z dwóch hybrydowych stałych szybkości uzyskanych z α + β = k10 + k12 + k21 oraz α·β = k10·k21, przy k10 = CL/V1, k12 = Q/V1 i k21 = Q/V2. To właśnie ten okres półtrwania rządzi wolnym ogonem krzywej i to do niego odnoszą się publikowane okresy półtrwania leków. Starszy jednokompartmentowy skrót 0,693·V1/CL nie jest tu stosowany, ponieważ może znacząco zaniżać końcowy okres półtrwania dla leku, który szeroko się dystrybuuje.

Zacieniowane bursztynowe pasmo oznacza przykładowe okno terapeutyczne dla wybranego presetu leku, między minimalnym stężeniem skutecznym a górną granicą. Skuteczne dawkowanie ma na celu utrzymanie krzywej stężenia w osoczu w tym paśmie. Okno może być wąskie, dlatego parametry takie jak klirens i odstęp między dawkami mają tak duże znaczenie dla bezpieczeństwa.

Ustaw więcej niż jedną dawkę i wybierz odstęp między nimi — każda kolejna dawka dodaje się do tego, co pozostało z poprzednich. Jeśli dawki podawane są szybciej, niż lek jest eliminowany, stężenia kumulują się i zbliżają do fluktuującego plateau stanu stacjonarnego po mniej więcej czterech do pięciu okresach półtrwania. Symulacja pokazuje bezpośrednio piłokształtny wzrost i ostateczne fluktuujące plateau.

Modele dwukompartmentowe leżą u podstaw doboru dawek, schematów wlewów i terapeutycznego monitorowania leków takich jak antybiotyki, antykoagulanty i środki znieczulające. Farmakolodzy dopasowują te parametry do zmierzonych próbek krwi, aby zindywidualizować dawkowanie, przewidzieć kumulację i utrzymać stężenia w oknie terapeutycznym, unikając toksyczności — dokładnie ten kompromis pozwala zbadać niniejsza symulacja.