Komunikacja komórkowa i sieci sygnałowych

Wprowadzenie do komunikacji międzycelularnej

Żywotność wielocytelna wymaga ekstremalnie precyzyjnej komunikacji międzycelowej, umożliwiającej koordynowane rozwój od pojedynczego fertilizowanego komórki do organizmu z trilijonem komórek, składającym się z setek różnych typów komórkowych i tisuszkowych odpowiedzi na obrażenia, homeostazy fizjologicznej między układami organizmu oraz koordynowane reakcje immunne. Komórki komunikują się czterymi modułami: endokrinem (hormony wypuszczane do krwi dotykające odległych docelów); parakrinem (siły lokalnego rozmazywania działających na bliskie komórki); juxtakrinem (sigły powierzchniowe aktywujące receptorów na bezpośrednio siedzących komórkach) oraz sinaptycznym (przykładowo szybkie przewodzenie elektrykochemiczne między neuronami w sinapsecie). Każdy moduł jest używany w określonych biologicznych kontekstach, zależnie od wymaganej prędkości, specyfiki miejskostnej i amplitudy odpowiedzi.

Przetwarzanie sygnałów—wewnętrzne tłumaczenie sygnałów eksterorcelowych na odpowiedzi komórkowe—zakłada aktywację receptorów, generowanie drugiego messengera, relację kaskadową kinazy, przemieszczenie czynników transkrypcyjnych do nukleusu oraz zmianę wyrażania genów. Sieci ścieżek komunikacyjnych interagują poprzez crosstalk (wspólne używanie), pętle odwrotnej opini, a także przez współdzielone drugie messengery, tworząc skomplikowane nieliniowe relacje wejściowe-i-wyjściowe. Zastosowanie systemowych podejść, takie jak fosfoliponikiomia, zamykanie reporterów sygnałowych i modelowanie komputerowe odkrywa emergentne właściwości sieci ścieżek komunikacyjnych—switchy bistable, reakcje ultraosenzystyczne, oscylacje i cykle decyzji losowania komórkowego, które podnoszą odpowiedzi na przejścia ontologiczne i przeprogramowanie sygnałów raka.

Major Intercellular Signalling Pathways

Sygnał Notch

Odbiorcy Notcha (Notch 1-4) są przepustnikami membranicznymi aktywowanymi przez ligandy DSL (Delta-like 1/3/4, Jagged 1/2) na sąsiadujących komórkach—stronnicowo wymagających bezpośredniego kontaktu komórkowego. Po zbindowaniu się do ligandy, proteaza gamma-secretase przewaluje intrakomórkośny dziedziniec Notcha wewnątrzkomórkowo, relacjonując NICD (intrakomórkośny dziedziniec Notcha), który przenika do nukleusu i usypia czynnik genetyczny RBPJ/CSL, zastępując go kompleksem aktywującego NICD-MAML wyrażającego represepty z rodziny Hes/Hey i cyclin D1. Sygnał Notch prowadzi do decyzji o losie komórkowym poprzez inhibicję laterałą (komórka wyrażająca wysoką ilość Delta inhibuje Notch w sąsiadujących komórkach, potwierdzając swoją tożsamość, podczas gdy uznaje inna tożsamość—mechanizmy tworzące wzory szachownicowe sekretory vs. absorbicyjne komórki poddigestywnego plemienia, neuronów vs. epielidacyjnych losów). Mutacje funkcji zdobędnej NOTCH1 prowadzą do leucemii T-ALL (~60% przypadków)—zakwalifikowany cel terapeutyczny dla inhibitorów proteazy gamma.

Junctiony przepustniczne i sinapsy chemiczne

Junctiony przepustniczne

Junctiony przepustniczne to komórkowe kanały tworzone przez hekimeryczne hemichannels connexonów (connexonów) z sąsiadujących komórek, które ustawiają się w sposób, aby tworzyć aqeous pory łączącą cytoplasmy bezpośrednio. Pozwala to przepływu jonów, drugich wiadomości (IP3, cAMP, Ca2+), i małych metabolitów (do około 1 kDa), co umożliwia elektryczne łączenie (zakotwiczone i mięśnie glialne koordynowane kontrakcje), propagację wellek jonów kalika w gliacie, oraz współpracę metabolyczną między łączonymi komórkami. Mutacje connexonu 26 (GJB2) i connexonu 30 (GJB6) są najczesciej wystepujace przyczyną surdum bez syndromu—zakłócają recykling potasu poprzez sieć przepustnicznych junctionów w skrycie, co jest niezbędne dla motylności komórek sierpniowych. Connexon 43 (GJA1) jest najbardziej szeroko wyrażonym—jego utratę powoduje arrhythmie sercowe i zaburzenia rozwojowe. Regulacja łączenia przepustnicznego jest kontrolowana przez pH, Ca2+ oraz fosforylację, co zapewnia dynamiczne zarządzanie łącznością metabolyczną.

Sieci sygnałowe cytokinowe

Cytokiny—a rodzina superfamilijna obejmująca interleukiny, interferony, rodzinę TNF, CSF (cytokiny stymulujące komórki krwionośne), chemokiny CXCL—mediują komunikację komórek immunologicznych i są głównymi motywatorami odpowiedziالتهابية, hematopoiesi i antyviralnej imunności. Sygnałowanie receptorów cytokynowych jest głównie poprzez ścieżkę JAK-STAT: stacznie połączone JAK (JAK1/2/3, TYK2) mutuofosfororyzują się nawzajem i aktywują STAT (STAT1-6), które dimerizują się i przenoszą się do nukleusu, gdzie zaczynają transkrypcję celu genowego. Inhibitory JAK (tofacitinib, baricitinib, ruxolitinib) są zatwierdzone do użycia w chorobie zapalnej skórzanej, artropatie psoriatycznej, mielofibrozie, polikzeblacji i GVHD—poprzez przerwanie sygnałowania JAK-STAT z wielu cytokin zapalnych jednocześnie. Biologiczne inhibitory cytokynowe (anti-TNF, anti-IL-6R, anti-IL-17A, anti-IL-23) dostarczają specyficznej celowej blokady z wybitną skutecznością w chorobach autoimmunej, gdzie konkretna pętlka cytokynowa prowadzi do objawów.

Przykłady i Zastosowania

Przykład 1: Gradient Wnt w Nichcie Stólpniaków Podstawowych Intestynalnych

Niche podstawowych stólpniaków podstawowych organizuje się na podstawie gradienta Wnt najwyższych przy podstawie cripty (z Paneth cells produkujących Wnt3 i Wnt11, oraz fibroblastów podepiteljanych produkujących Wnt2b) stopniowo malejącego po drodze cripty-vilusa. Stólpniaki Lgr5+ na podstawie cripty utrzymują identyczność stólpniakową poprzez wysoką aktywność Wnt/beta-catenina; komórki przemieszczające się po cripty diferencjują się, gdy aktywność Wnt maleje i aktywność BMP (od stroma vilusa) wzrasta. Aktywatorzy Wnt (CHIR-99021, R-spondyn 1) pozwalają na kulturę organizoidów podstawowych stólpniaków przez utrzymanie cripty stólpniakowych in vitro. Mutacje w genie APC (rodzinna adenomatyczna polipoz polyposis, FAP) konstytutywnie aktywują Wnt/beta-catenina w komórkach podstawowych epitheljów stólpniakowych — wywołanie zdarzenia początkowego 80% nowotworu jelitowego — ustalone przez identyfikację APC (proteiny polipozu adenomatycznego jako składnika destrukcyjnej kompleksu beta-catenina).

Przykład 2: Sygnałizacja NF-kappaB w Lekcji Zapalenia

NF-kappaB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) to rodzina czynników transkrypcyjnych (RelA/p65, RelB, c-Rel, p50, p52), aktywowanych przez stymulatory zapalne (TNF, IL-1, LPS/TLR4, RANKL [rewolucja kości], receptor tukocznego T cell). Reguluje ona setki genów docelowych zapalnych, anty-apoptoptycznych i cyklu komórkowego. Sygnałizacja klasyczna NF-kappaB: IKKbeta fosfolizuje IkBalpha (inhibitor), co prowadzi do jego ubiquitynacji/degradacji proteasomowej, uzwolniając p50-p65, które przelatują do nukleusa. Sygnałizacja niuklasztorna: NIK aktywuje IKKalpha fosfolizując p100, co prowadzi do przetwarzania p100-to-p52. Odwrót negatywny feedbacku: NF-kappaB aktywuje transkrypcję IkBalpha, rezyntezując inhibitor. Hyperaktywacja NF-kappaB prowadzi do przeżycia nowotworowego (DLBCL, MM), autoimmunitetu (RA, IBD). Thalidomide/IMiDs zdegradowują substraty CRL uzupełniających kina ubiquitynizacyjnych IKZF1/3 w myelome poprzez mechanizmy niemal odwrotne do NF-kappaB — kliniczna przetworzona biologia sygnałizacji NF-kappaB.

Przykład 3: Sygnałizacja Ephrin-Eph Receptor

Ephriny (membranowo-utrzemione ligandy na jednej komórce) i receptor Eph (kinazy tyrosynowe typu odbiorców na sąsiednich komórkach) przewodzą dwukierunkową sygnałizację opartą na kontaktach — unikalną w tym, że zarówno komórki noszące ligandy, jak i komórki noszące receptor przetwarzają sygnały jednocześnie. Interakcje Eph-ephrin regulują ośrodkowanie łańcuchów neuronowych (mapowanie topograficzne przedniej-posteriornej w systemie wzrokowym — gradiany antagonystyczne EphA-ephrinA powodują, że axoniki ganglionów retinalnych skierowane są do konkretnych lokalizacji tectum na podstawie dopasowania koncentracji), tworzenie granic tkaniowych w somitach i rhombomerach (prewencja mieszania komórek między sasiadowalnymi segmentami) oraz regulację pozycji cripty-vilusa (EphB2/3 przetwarzanie przódowe prowadzi do położenia stólpniakowych na podstawie cripty; odwrotne przetwarzanie ephrinB1 kieruje pozycjonowanie komórek Paneth). Overexpressja EphA2 w nowotworach promienuje do invazji; utratę receptorów EphB w nowotworze jelitowym pozwala na invazyczny profil obrazu poprzez stratę ograniczenia granicowego przez ephrin.

Spróbuj to na żywo

Wszystko powyżej działa w Twojej przeglądarce — otwórz Sieci Signalingowe międzycelularne i zmieniaj parametry podczas działania modelu. Nie ma nic do zainstalowania, nie musisz przesyłać danych, całe modeluje się w jednym oknie.

Wypróbuj na żywo

Wszystko powyżej działa bezpośrednio w Twojej przeglądarce — otwórz Cell Signalling Network Simulator i zmieniaj parametry podczas działania. Nic nie jest instalowane ani przesyłane na serwer, cały model działa w jednej karcie.