Мікробіом людини: трильйони бактерій усередині вас

1. Склад мікробіома

У кишківнику домінують два типи бактерій: Firmicutes (Lactobacillus, Clostridium, Ruminococcus) і Bacteroidetes (Bacteroides, Prevotella). Їхнє відносне співвідношення корелює з ожирінням, запальними захворюваннями кишківника та метаболічним здоров'ям.

Різні ділянки тіла мають відмінні мікробні спільноти. На шкірі мешкають переважно Staphylococcus і Corynebacterium. У ротовій порожнині — Streptococcus і Veillonella. У вагінальному мікробіомі зазвичай домінують види Lactobacillus — захисне кисле середовище. Кожна ділянка має адаптовані спільноти, сформовані її хімією, pH, киснем та імунним середовищем.

2. Як розвивається мікробіом

Люди народжуються майже стерильними. Колонізація починається при народженні:

• Вагінальні пологи: немовля колонізують вагінальні та фекальні бактерії матері (Lactobacillus, Bifidobacterium). Пов'язано з кращим розвитком імунітету.
• Кесарів розтин: перший контакт із бактеріями шкіри та лікарняного середовища. Деякі дослідження пов'язують це з вищою частотою астми, алергій та ожиріння в подальшому житті — хоча зв'язок складний.
• Грудне вигодовування: грудне молоко містить олігосахариди (HMO), які вибірково живлять Bifidobacterium, що робить кишківник кислим і захисним. Немовлята на грудному вигодовуванні мають різноманітніші мікробіоми.

До 2–3 років кишковий мікробіом досягає складу, подібного до дорослого. Він залишається відносно стабільним, але змінюється з дієтою, ліками, хворобами та віком. Літні люди схильні мати нижче мікробне різноманіття, пов'язане зі старечою кволістю та запаленням.

3. Кишкові бактерії та імунітет

Близько 70% імунної системи розташовано в кишківнику та навколо нього (кишково-асоційована лімфоїдна тканина, GALT). Мікробіом «тренує» імунну систему розрізняти власне, патоген і нешкідливий коменсальний мікроб — це калібрування починається в ранньому віці.

Конкретні приклади навчання імунітету кишковими бактеріями:

• Bacteroides fragilis виробляє полісахарид A, який стимулює регуляторні T-клітини (Treg) — приглушуючи надмірні імунні реакції та захищаючи від запальних захворювань.
• Коротколанцюгові жирні кислоти (SCFA — див. наступний розділ), утворені ферментацією, пригнічують запальну сигналізацію NF-κB.
• Види Clostridium сприяють диференціації Treg у кишківнику, знижуючи схильність до коліту.

4. Метаболізм і коротколанцюгові жирні кислоти

Травна система людини не може розщеплювати харчові волокна безпосередньо — але кишкові бактерії можуть. Ферментація волокон бактеріями Bacteroides і Firmicutes виробляє коротколанцюгові жирні кислоти (SCFA): ацетат, пропіонат і бутират.

• Бутират: основне паливо для колоноцитів (клітин товстої кишки). Протизапальний через інгібування гістондеацетилази. Захищає від раку товстої кишки. Види: Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia.
• Пропіонат: транспортується до печінки, регулює глюконеогенез і синтез холестерину.
• Ацетат: потрапляє в кровообіг, використовується як паливо периферичними тканинами, регулює гормони голоду.

Кишкові бактерії також синтезують вітаміни K2, B12, фолат і тіамін — людські клітини не можуть їх виробляти. Вони метаболізують жовчні кислоти (впливаючи на метаболізм холестерину), ліки (змінюючи біодоступність препаратів, як-от метформін і деякі протиракові ліки) та амінокислоти, як-от триптофан (попередник серотоніну).

5. Вісь кишківник-мозок

Кишківник і мозок спілкуються двоспрямовано через блукаючий нерв, імунну сигналізацію та кишкові гормони — це «вісь кишківник-мозок». Ентерична нервова система (власна нервова система кишківника) містить ~500 мільйонів нейронів, порівнянно з мозком кота.

Кишкові бактерії впливають на функцію мозку кількома шляхами:

• Триптофан → серотонін: ~90% серотоніну тіла виробляється в кишківнику ентерохромафінними клітинами, регульованими бактеріальними метаболітами.
• ГАМК: Lactobacillus і Bifidobacterium виробляють ГАМК, основний гальмівний нейромедіатор, що впливає на тривожність.
• Блукаючий нерв: бактерії модулюють аферентну сигналізацію блукаючого нерва безпосередньо до стовбура мозку.

У дослідженнях на тваринах: безмікробні миші демонструють перебільшені стресові реакції та тривожноподібну поведінку, що скасовується колонізацією певними видами бактерій. Клінічні випробування психобіотиків на людях (пробіотичні препарати, спрямовані на психічне здоров'я) перебувають на ранній стадії, але є багатообіцяльними.

6. Дисбіоз і хвороби

Дисбіоз — порушення нормальної мікробної спільноти — пов'язаний зі зростальним переліком станів:

• Запальні захворювання кишківника (хвороба Крона, виразковий коліт): знижене мікробне різноманіття, виснаження Faecalibacterium prausnitzii, надлишок Enterobacteriaceae.
• Ожиріння та діабет 2 типу: вище співвідношення Firmicutes:Bacteroidetes; менше бактерій, що виробляють SCFA; підвищена проникність кишківника («дірявий кишківник»).
• Колоректальний рак: збагачення ентеротоксигенної Bacteroides fragilis і Fusobacterium nucleatum у пухлинній тканині.
• Антибіотик-асоційована діарея: надмірний ріст C. difficile після того, як антибіотики широкого спектра вбивають захисні бактерії.

Антибіотики спричиняють різке порушення мікробіома — один курс антибіотика широкого спектра знищує сотні видів, а повне відновлення триває від тижнів до місяців. Це порушення створює можливість для колонізації патогенами.

7. Мікробіомна медицина

Трансплантація фекальної мікробіоти (FMT): перенесення калу від здорового донора пацієнту. Високоефективна (~90% успіху) при рецидивуючій інфекції C. difficile — схвалена FDA у 2022-2023 роках. Тривають випробування для запальних захворювань кишківника, ожиріння, хвороби Паркінсона, аутизму та раку.

Дизайнерські пробіотики: сконструйовані бактерії (Lactobacillus або E. coli Nissle 1917 як основа), які виробляють протизапальні молекули, виявляють біомаркери або секретують ліки на місці. Сконструйована бактерія SYNB1020 від Synlogic для гіперамоніємії досягла випробувань 2 фази.

Дієтичні втручання: дієти з високим вмістом клітковини стабільно збільшують мікробне різноманіття та вироблення SCFA. Ферментовані продукти (йогурт, кефір, кімчі) вносять живі мікроби, і в клінічних випробуваннях було показано, що вони збільшують різноманіття мікробіома та знижують маркери запалення.

Імунотерапія раку: знакові статті 2018 року показали, що склад кишкового мікробіома сильно передбачає відповідь на чекпойнт-імунотерапію (анти-PD-1). Пацієнти з Bifidobacterium, Akkermansia і Ruminococcaceae мають кращі результати. FMT від тих, хто відповідає, до тих, хто не відповідає, може переносити ефективність імунотерапії.