Епігенетика: як гени вмикаються та вимикаються
Кожна клітина у вашому тілі містить ту саму ДНК — проте клітина печінки поводиться зовсім інакше, ніж нейрон. Різниця полягає в експресії генів: які гени увімкнені, а які заглушені. Епігенетика вивчає ці успадковувані зміни в активності генів, що не пов'язані зі змінами самої послідовності ДНК.
1. Що таке епігенетика?
Генетика вивчає послідовність ДНК — літери A, T, G, C, що кодують гени. Епігенетика (від грецького «epi» = над/поверх) вивчає шар хімічних міток поверх ДНК, які контролюють, як, коли і в яких клітинах зчитуються гени.
Усі ~37 трильйонів клітин людського тіла мають майже ідентичну ДНК (~3 мільярди пар основ). Проте протеом (набір експресованих білків) суттєво відрізняється між типами клітин. Бета-клітина підшлункової залози виробляє інсулін; нейрон — ні. Епігенетичні мітки — це інструкція, яка специфічно для кожного типу клітин заглушує або активує частини геному.
Ключова властивість: епігенетичні мітки успадковуються через поділ клітин — коли клітина печінки ділиться, її дочірні клітини зберігають специфічний для печінки набір міток, а не випадкове скидання. Деякі мітки також успадковуються між поколіннями.
2. Метилування ДНК
Найбільш вивчена епігенетична мітка. Метильна група (–CH₃) додається до основи цитозину (C) — зазвичай на CpG-динуклеотидах (цитозин, за яким іде гуанін). Це здійснюється ферментами, що називаються ДНК-метилтрансферазами (DNMT).
Метилування промоторної ділянки гена зазвичай заглушує цей ген: метильні групи залучають білки, що ущільнюють хроматин, роблячи ген недоступним для апарату транскрипції. І навпаки, неметильовані промотори асоціюються з активними генами.
Аномальні патерни метилування є характерною ознакою раку: гени-супресори пухлин часто стають гіперметильованими (заглушеними), тоді як онкогени можуть деметилюватися (активуватися).
3. Модифікація гістонів
ДНК не лежить «голою» всередині клітини — вона обгорнута навколо білків, що називаються гістонами. Близько 147 пар основ ДНК обвиваються 1,65 раза навколо кожного гістонового октамеру (по 2 копії H2A, H2B, H3, H4), утворюючи нуклеосому. Нуклеосома — це фундаментальна одиниця хроматину.
Гістонові «хвости» (N-кінцеві відростки) виступають назовні й несуть численні хімічні модифікації:
Ці мітки записуються (ферментами-«письменниками», як-от HDAC, HAT), зчитуються (білками-«читачами» з бромодоменами/хромодоменами) та стираються (ферментами-«стирачами»). Багато протиракових ліків спрямовані на ці епігенетичні ферменти — наприклад, інгібітори HDAC (вориностат) та інгібітори EZH2.
4. Ремоделювання хроматину
Хроматин може існувати у двох станах: еухроматин (відкритий, нещільно упакований, транскрипційно активний) та гетерохроматин (компактний, щільно упакований, заглушений). Епігенетичні мітки визначають, які ділянки набувають якого стану.
АТФ-залежні комплекси ремоделювання хроматину (SWI/SNF, NuRD, INO80) фізично зсувають або виштовхують нуклеосоми, відкриваючи чи приховуючи сайти зв'язування факторів транскрипції. Енхансери — віддалені регуляторні елементи — можуть утворювати петлі, щоб контактувати з промоторами й активувати гени через мільйони пар основ.
5. Роль у розвитку
Найяскравіша демонстрація епігенетики: запліднена яйцеклітина містить тотипотентні клітини, які можуть стати будь-яким типом клітин. У міру розвитку клітини поступово закріплюються за конкретними лініями, стабільно заглушуючи гени для інших ліній.
Що дивовижно, диференціювання можна повернути назад. У 2006 році Яманака показав, що додавання лише 4 факторів транскрипції (Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc) до клітин шкіри може перепрограмувати їх на індуковані плюрипотентні стовбурові клітини (iPSC) — стираючи більшість соматичних епігенетичних міток. Це принесло Нобелівську премію з медицини 2012 року й відкрило галузь регенеративної медицини.
6. Вплив середовища та способу життя
Епігенетичні мітки динамічні й реагують на впливи середовища — на відміну від послідовності ДНК:
- Харчування: Фолат/метіонін є донорами метильних груп. Раціон матері під час вагітності впливає на патерни метилування нащадків. Обмеження калорій змінює SIRT1-залежне деацетилування гістонів.
- Стрес: Метилування гена глюкокортикоїдного рецептора (NR3C1) змінюється стресом у ранньому віці. Діти, які зазнавали насильства, демонструють підвищене метилування → притуплену стресову реакцію в дорослому віці.
- Фізична активність: Гострі фізичні навантаження спричиняють швидкі загальногеномні зміни в ацетилуванні гістонів у м'язових клітинах, підвищуючи активність метаболічних генів.
- Старіння: Патерни метилування ДНК передбачувано змінюються з віком. «Епігенетичні годинники» (годинник Горвата) можуть передбачати біологічний вік за патернами метилування крові з точністю ±4 роки.
7. Трансгенераційна епігенетика
Більшість епігенетичних міток стираються в зародковій лінії (сперматозоїди та яйцеклітини) під час розвитку — це «скидання». Однак деякі мітки уникають стирання й можуть передаватися нащадкам, забезпечуючи негенетичний механізм успадкування набутих ознак.
Помітні приклади: Голландська голодна зима (1944–45) — діти матерів, які голодували під час вагітності, демонстрували підвищені рівні ожиріння та метаболічних хвороб, і цей ефект зберігався в їхніх онуків. Сперма самців мишей, які зазнали травматичного стресу, несе змінені профілі miRNA, що передають тривожну поведінку нащадкам.