Спотлайт #35 – Нейронаука та нейронні контури: Ходжкін-Хакслі, синаптична пластичність та моделі всього мозку

Нейронаука незвична серед природничих наук тим, що охоплює понад десять порядків величини за просторовим масштабом: від синаптичних везикул (50 нм) до трактів білої речовини (метри завдовжки), від мілісекундного масштабу потенціалу дії до років формування пам'яті. Обчислювальні підходи є критично важливими для інтеграції явищ у цих масштабах. Модель Ходжкіна-Хакслі — своєрідна модель Ізінга в нейронауці — стала шаблоном для всього: від однокомпартментних моделей до симуляцій мереж із мільйонами нейронів.

1. Модель Ходжкіна-Хакслі

Алан Ходжкін та Ендрю Хакслі провели свої знакові експерименти на гігантському аксоні кальмара між 1947 і 1952 роками, використовуючи метод фіксації напруги (voltage clamp) для ізоляції натрієвої й калієвої провідностей. Їхня модель із чотирьох рівнянь, опублікована в Journal of Physiology у 1952 році та відзначена Нобелівською премією 1963 року, вперше кількісно відтворила потенціал дії.

Баланс мембранного струму:
  C_m dV/dt = I_ext − I_Na − I_K − I_L

Іонні струми:
  I_Na = g_Na m³h (V − E_Na)    E_Na = +50 мВ
  I_K  = g_K  n&sup4;  (V − E_K )    E_K  = −77 мВ
  I_L  = g_L       (V − E_L )    E_L  = −54 мВ

Максимальні провідності (аксон кальмара):
  g_Na = 120 мСм/см²  g_K = 36 мСм/см²  g_L = 0,3 мСм/см²

ЗДР змінних воротаря (x ∈ {m, h, n}):
  dx/dt = α_x(V)(1−x) − β_x(V) x
  x_∞ = α_x / (α_x + β_x),  τ_x = 1/(α_x + β_x)

Приклад функцій швидкості (при 6,3°C):
  α_m = 0,1(V+40) / (1 − exp(−(V+40)/10))
  β_m = 4 exp(−(V+65)/18)
  α_h = 0,07 exp(−(V+65)/20)
  β_h = 1 / (1 + exp(−(V+35)/10))
          

Модель генерує потенціали дії через петлю позитивного зворотного зв'язку: деполяризація відкриває Na⁺-канали (швидкі, активаційний воротар m), що ще більше деполяризує мембрану, відкриваючи більше каналів. Цей регенеративний процес припиняється інактивацією Na⁺-каналів (воротар h) та відкладеним відкриттям K⁺-каналів (воротар n), які реполяризують мембрану. Рефрактерний період після кожного спайку запобігає зворотному поширенню й обмежує частоту спрацьовувань.

2. Синаптична передача

Коли потенціал дії досягає пресинаптичного закінчення, відкриваються потенціал-керовані Ca²⁺-канали, і надходження кальцію запускає злиття наповнених нейромедіатором везикул з мембраною (екзоцитоз). Нейромедіатор дифундує через синаптичну щілину завширшки 20 нм і зв'язується з постсинаптичними рецепторами, генеруючи збуджувальний або гальмівний постсинаптичний потенціал (ЗПСП або ГПСП).

Квантова модель (дель Кастільо і Кац, 1954):
  Амплітуда ЗПСП A = n · p · q
  n = кількість ділянок вивільнення
  p = ймовірність вивільнення на ділянку
  q = квантова амплітуда (відповідь однієї везикули)

Коефіцієнт варіації: CV = √[(1−p)/(np)]
  (високий CV → низьке p, мало ділянок; діагностична ознака пресинаптичної локалізації)

Короткочасна синаптична депресія (STD):
  dx/dt = (1 − x)/τ_D − u_SE · x · δ(t − t_sp)
  u_SE = базова частка утилізації (зазвичай 0,5)
  x зменшується з кожним спайком: стомлення при повторюваній стимуляції

Короткочасна фасилітація (STF):
  du/dt = −u/τ_F + U(1−u) δ(t − t_sp)
  u зростає з кожним спайком: накопичення Ca²+ у закінченні

NMDA-рецептор: подвійний Mg²+/лігандний воротар
  Активується лише, коли Vm > −50 мВ ТА глутамат зв'язаний
  Проникний для Ca²+: детектор збігу для пластичності
          

3. Хеббівське навчання та довготривала потенціація

Дональд Хебб у 1949 році запропонував, що синапси зміцнюються, коли пре- та постсинаптичний нейрони спрацьовують разом: «нейрони, що спрацьовують разом, з'єднуються разом». Цей принцип отримав клітинну основу, коли Блісс і Льомо відкрили довготривалу потенціацію (ДТП) у гіпокампі кроля в 1973 році.

Правило Хебба:
  Δw_ij = η x_i x_j   (x = частота спрацьовування)
  Проблема: необмежене зростання ваг (немає забування)

Теорія BCM (Біненшток-Купер-Мунро, 1982):
  Δw_ij = φ(x_j, θ_M) x_i
  φ < 0, якщо x_j < θ_M (депресія);  φ > 0, якщо x_j > θ_M (потенціація)
  θ_M — ковзний поріг: θ_M ~ ⟨x_j²⟩
  Пояснює пластичність окулярної домінантності, орієнтаційне налаштування

Пластичність, залежна від часу спайку (STDP, Бі і Пу, 1998):
  Δw = A+ exp(−Δt/τ+)   якщо Δt = t_post − t_pre > 0  (ДТП)
  Δw = −A− exp(Δt/τ−)   якщо Δt < 0  (ДТД)
  A+ ≈ 0,005,  τ+ ≈ 20 мс,  A− ≈ 0,005,  τ− ≈ 20 мс

NMDA-рецептор як детектор збігу:
  Потребує одночасного глутамату ТА постсинаптичної деполяризації
  → природна реалізація правила часової кореляції Хебба
          

ДТП вважається клітинною основою навчання й пам'яті, зокрема явної пам'яті, опосередкованої гіпокампом. ДТП на синапсах CA1, залежна від NMDA-рецепторів, потребує постсинаптичного надходження Ca²⁺, яке активує CaMKII — кіназу, що фосфорилює AMPA-рецептори та рекрутує додаткові AMPA-рецептори до синапсу, тим самим підвищуючи синаптичну силу. Довготривала депресія (ДТД), спричинена низькочастотною стимуляцією, обертає цей процес назад.

4. Нейронні осциляції

Ритми мозку охоплюють кілька частотних діапазонів: дельта (0,5–4 Гц, глибокий сон), тета (4–8 Гц, гіпокампальна навігація та робоча пам'ять), альфа (8–12 Гц, кортикальний спокій), бета (13–30 Гц, сенсомоторика) та гамма (30–100 Гц, зв'язування ознак та увага). Ці ритми виникають із синхронізованої активності популяцій нейронів і формують обробку інформації.

Модель Вілсона-Коуена (1972) — мережа E-I середнього поля:
  τ_E dE/dt = −E + (1 − r_E E) S_E(w_EE E − w_EI I + I_E)
  τ_I dI/dt = −I + (1 − r_I I) S_I(w_IE E − w_II I + I_I)
  S(x) = 1/(1 + exp(−(x−θ)/σ))  (сигмоїдна функція підсилення)

Модель Курамото з N зв'язаних осциляторів:
  dθ_i/dt = ω_i + (K/N) ∑_j sin(θ_j − θ_i)
  Параметр порядку: r = (1/N)|∑_j exp(iθ_j)|
  Фазовий перехід при K_c = 2/(πg(Ω)), де g = ширина розподілу частот

Крос-частотний зв'язок:
  Зв'язок тета/гамма: амплітуда гамма модулюється фазою тета
  Індекс модуляції MI = |⟨A_γ e^{iφ_θ}⟩|
  Гіпокампальна тета (δ6 Гц) організовує послідовності гамма (δ80 Гц)
          

5. Коннектоміка

Коннектоміка — систематичне картографування всіх синаптичних з'єднань у нервовій системі. Існують лише два повні коннектоми: C. elegans (302 нейрони, ~7000 синапсів, Вайт та ін., 1986) та мозок дорослої особини Drosophila (139 255 нейронів, ~54,5 мільйона синапсів, консорціум FlyWire, 2023). Людська коннектоміка всього мозку на синаптичному рівні роздільної здатності залишається великим викликом.

Матриця структурної зв'язності W_ij:
  W_ij = кількість волокон (трактографія DTI) або кількість синапсів
  Суміжність A_ij = 1, якщо W_ij > порогу, інакше 0

Графові міри:
  Ступінь k_i = ∑_j A_ij
  Довжина шляху L = ⟨d_ij⟩  (d = найкоротший шлях)
  Коефіцієнт кластеризації C_i = (трикутники через i) / (k_i(k_i−1)/2)
  Індекс тісного світу σ = (C/C_rand) / (L/L_rand)

Властивості коннектому C. elegans:
  Щільність 0,072  (порівняно з випадковою: та сама щільність)
  Кластеризація C = 0,308  (порівняно з випадковою C_rand = 0,054)
  Довжина шляху L = 2,65  (порівняно з випадковою L_rand = 2,25)
  → Мережа «тісного світу» (σ ≈ 5,6)

Організація «багатого клубу»:
  Хаби (вузли з високим ступенем) з'єднані щільніше,
  ніж очікується: φ(k) = E_>k / [k_>(k_>−1)/2]
  «Багатий клуб» людського коннектому: передклин, верхня лобова, поясна кора
          

Проєкт «Human Connectome Project» (HCP, 2010–2017) створив трактографію дифузійного МРТ високої роздільної здатності та фМРТ у стані спокою для 1200 суб'єктів, уможливлюючи статистичний аналіз структурно-функціональних зв'язків. Атлас Allen Brain Atlas надає просторово розподілені дані про експресію генів, які можна інтегрувати зі зв'язністю, щоб зрозуміти, як молекулярні профілі пов'язані з топологією мережі.

6. Моделювання всього мозку

Платформа The Virtual Brain (TVB) (Санс Леон та ін., 2013) симулює динаміку мозку у стані спокою, розміщуючи моделі нейронних мас (Вілсона-Коуена, Янсена-Ріта, Хіндмарша-Роуза) у кожній ділянці парцельованого коннектому. Матриця структурної зв'язності визначає сили зв'язку між регіонами, а симульовані BOLD-сигнали можна безпосередньо порівнювати з емпіричним фМРТ.

Модель нейронних мас (для кожного регіону i):
  Кожен регіон описується середньою збуджувальною E_i та гальмівною I_i частотою
  Зв'язок між регіонами: вхід до i від j зважений W_ij

Комбінована динаміка:
  τ dE_i/dt = −E_i + S(∑_j w_ij E_j + w_EE E_i − w_EI I_i + I_ext)
  τ dI_i/dt = −I_i + S(w_IE E_i − w_II I_i)

Гемодинамічна модель (Balloon-Windkessel, Buxton-Friston):
  df/dt = s − (f−1)/τ_s − (f−f_0)/τ_f
  dv/dt = (f − v^(1/α)) / τ_0
  dq/dt = (f·E(f)/E_0 − q·v^(1/α−1)) / τ_0
  BOLD = V_0 [k_1(1−q) + k_2(1−q/v) + k_3(1−v)]

Підбір моделі: оптимізація глобального зв'язку G, локального балансу E/I
  для відтворення емпіричної матриці функціональної зв'язності FC = corr(BOLD_i, BOLD_j)
          

Спробуйте ці симуляції