Інтерактивна симуляція молекулярного докінгу, ADMET-аналіз та повний цикл відкриття лікарських засобів — від бібліотеки молекул до клінічних випробувань.
Клацніть на кожну стадію, щоб дізнатися деталі.
На цьому етапі вчені визначають біологічну мішень — зазвичай білок, пов'язаний із хворобою. Проводиться геномний, протеомний та транскриптомний аналіз. Використовуються CRISPR-скринінги та RNAi-бібліотеки. Паралельно формується бібліотека хімічних сполук (до 10 мільйонів молекул), з якої потрібно знайти ті, що впливають на мішень.
Молекулярний докінг — обчислення найкращої орієнтації ліганду у сайті зв'язування білка-мішені. Чим нижча (від'ємніша) вільна енергія зв'язування, тим сильніша взаємодія.
ADMET — ключові критерії оцінки того, чи стане кандидатна молекула успішним ліком. Більшість провалів у клінічних дослідженнях пов'язані саме з незадовільним ADMET-профілем.
Здатність молекули всмоктуватися у кров після введення. Пероральна біодоступність визначається розчинністю, проникністю через кишкову стінку та метаболізмом першого проходження.
Як молекула поширюється по тканинах і органах. Об'єм розподілу (Vd) та зв'язування з білками плазми визначають концентрацію у тканині-мішені.
Біотрансформація молекули ферментами печінки (CYP450). Метаболіти можуть бути активними, неактивними або токсичними. Значно впливає на час напіввиведення.
Шлях та швидкість виведення препарату з організму. Т₁/₂ (час напіввиведення) визначає режим дозування. Нирковий кліренс та жовчна екскреція — основні шляхи.
Потенційна шкідливість для організму. Включає гепатотоксичність, кардіотоксичність (hERG-канали), генотоксичність та мутагенність. Тест Еймса обов'язковий.
З мільйонів кандидатів лише одиниці досягають пацієнта.
Близько 90% сучасних препаратів діють на обмежений набір класів молекулярних мішеней.
GPCR — найбільший клас мішеней (~34% всіх ліків). Пронизують клітинну мембрану 7 разів. Ключові для неврологічних, серцево-судинних та ендокринних захворювань.
РецепторФерменти, що каталізують хімічні реакції. Інгібітори кіназ — революція в онкології (іматиніб, гефітиніб). Протеази вірусів — мішень противірусних препаратів.
ФерментМембранні білки, що контролюють потік іонів. Мішені для анестетиків, антиаритмічних, протиепілептичних препаратів. Понад 400 генів кодують іонні канали.
КаналПереносять молекули через мембрани. SSRI-антидепресанти блокують транспортер серотоніну. Резистентність до хіміотерапії часто пов'язана з транспортерами MDR.
ТранспортерРегулюють транскрипцію генів. Рецептори стероїдних гормонів, тиреоїдних гормонів. Мішені для кортикостероїдів, гормональної терапії раку, ретиноїдів.
РецепторДНК та РНК як прямі мішені. Антибіотики (фторхінолони), антисенс-терапія, siRNA, антисенс-олігонуклеотиди. Зростаючий клас завдяки технологіям на базі РНК.
НуклеїниКристофер Ліпінський (Pfizer, 1997) сформулював прості правила для перорально активних ліків. Молекули, що порушують більше одного правила, рідко стають успішними пероральними ліками.
AI скорочує цикл відкриття ліків з 15 до 3–5 років та зменшує вартість у 5–10 разів.
AlphaFold 2/3 від DeepMind передбачає 3D-структуру білків з атомарною точністю. RFDiffusion генерує нові білки з заданими властивостями. Generative chemistry (Insilico Medicine) проектує нові молекули de novo.
Deep LearningМолекули природно представляються як графи (атоми — вузли, зв'язки — ребра). GNN передбачають властивості молекул (токсичність, активність, розчинність) та прискорюють QSAR-моделювання.
GNNAutoDock Vina, Glide, GOLD та GNINA (з RL) автоматизують пошук конформацій. ML-підсилені скорингові функції замінюють класичні силові поля, підвищуючи точність до 90%.
ComputationalAMBER, GROMACS, OpenMM симулюють рух атомів у часі. ML-потенціали (ANI, NequIP) на порядки прискорюють MD-симуляції. Free energy perturbation (FEP) передбачає афінність зв'язування.
Physics + AIAI аналізує бази даних клінічних досліджень, геномних даних та хімічних бібліотек для пошуку нових застосувань існуючих препаратів. Приклад: виявлення ефективності талідоміду при амілоїдозі.
Drug RepurposingАвтономні роботизовані лабораторії керовані AI (Emerald Cloud Lab, ASAP Discovery) проводять тисячі експериментів на день, самостійно інтерпретують результати та оптимізують наступні ітерації.
AutomationВипадкове відкриття антибіотичних властивостей цвілі Penicillium notatum. Трансформувало лікування інфекційних захворювань і врятувало мільйони життів під час Другої світової війни.
Подвійна спіраль ДНК відкрила нову еру у розумінні генетики та заклала основи раціонального дизайну ліків, що спрямовані на нуклеїнові кислоти.
Гібридомна технологія дозволила отримувати необмежену кількість ідентичних антитіл. Фундамент для біологічних препаратів (Herceptin, Keytruda, Humira).
13-річний проєкт розшифрував весь геном людини. Відкрив тисячі нових потенційних мішеней для ліків і заклав основи персоналізованої медицини.
Кристофер Ліпінський із Pfizer сформулював емпіричні правила передбачення пероральної біодоступності. Стало стандартом у фармацевтичній хімії та комп'ютерному скринінгу.
Перший успішний таргетний інгібітор кінази BCR-ABL при ХМЛ. Перетворив смертельну хворобу на керований хронічний стан. Ратифікував концепцію раціонального дизайну ліків.
Штучний інтелект вперше перевершив традиційні методи передбачення структури білків. AlphaFold 2 (2020) вирішив «проблему фолдингу білка» з точністю кристалографії — епохальний прорив.
Платформа мРНК (BioNTech/Pfizer, Moderna) пройшла шлях від послідовності геному вірусу до клінічних випробувань за 11 місяців. Абсолютний рекорд в Drug Discovery.
Insilico Medicine отримала перший у світі дозвіл на клінічні дослідження II фази для молекули ISM001-055, яку повністю спроектував штучний інтелект для лікування ідіопатичного легеневого фіброзу.